α-地中海贫血的临床实践指南
中华医学遗传学杂志, 2020,37(03) : 235-242. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.003
1　简介
1.1　遗传方式

α-地中海贫血(α-地贫，α-thalassemia)(OMIM #604131)是由于α珠蛋白肽链的合成受到部分或完全抑制，导致血红蛋白(hemoglobin，Hb)合成不足而引发的遗传性溶血性贫血，呈常染色体隐性遗传，致病基因为HBA1(OMIM *141800)和HBA2(OMIM *141850)，男女患病几率相等[1,2]。

1.2　临床表现

α-地贫的临床表现变异度较大，病情的严重程度与α-珠蛋白链减少的程度直接相关[3,4,5]。携带者一般表型正常，无症状或仅有轻微的红细胞参数改变。患者按症状轻重可分为Hb H病和Hb Bart’s水肿胎综合征。Hb H病又称中间型α-地贫，患者多表现为中度溶血[6]。这类个体出生时无明显症状，婴儿期之后逐渐出现贫血、肝脾肿大、黄疸等，部分个体可出现骨骼变形，导致特殊面容，如上颌过度生长、前额突出等。合并感染或服用氧化性药物后可诱发急性溶血甚至溶血危象。大部分患者发育正常，日常生活无明显影响，不需要输血。少数贫血较重者有脾功能亢进，切除后症状可改善。常见的并发症包括胆结石、下肢溃疡等。老年患者可能由于慢性溶血导致铁过载。Hb Bart’s水肿胎综合征又称重型α-地贫，为致死性疾病。受累胎儿由于严重贫血和缺氧，常在妊娠23～38周在宫内或分娩后半小时内死亡。胎儿全身水肿、黄疸、肝脾明显肿大、发育不良。怀有此类胎儿的孕妇可能发生先兆子痫、早产和异常出血；由于巨大胎盘，分娩时可引发严重的并发症[7]。

1.3　流行病学

α-地贫是世界范围内高发的单基因遗传病，大约5%的世界人口携带α-珠蛋白基因的变异[1]。高发地区包括我国南方、东南亚、地中海地区、印度、中东和非洲等热带和亚热带地区[8,9]。最近几十年，由于人口迁移，北欧和北美也陆续发现不少的病例。在我国，α-地贫主要发生于长江以南的省份。流行病调查显示，携带率最高的为广东(12.70%)、广西(19.11%)和海南(45.04%)三省[10]；香港、台湾、福建、江西、云南、贵州等省区也是发病较严重的地区[4]。值得注意的是，在海南省，α＋地贫的携带率高于α0地贫[10]，而其他省份则相反。随着改革开放后人群的广泛迁移，长江以北的省份亦有零星的报道。此外，α-地贫突变基因的分布具有明显的地域或群体特异性，不同种族的人群具有各自独特的突变组成。

2　发病机制
2.1　致病基因

血红蛋白为一对α类珠蛋白链和一对β类珠蛋白链组成的四聚体。α珠蛋白基因簇位于16号染色体p13.3区，包含3个功能基因，即在胚胎期表达的ζ2(HBZ)以及胎儿和成人期表达的α2(HBA2)和α1(HBA1)；此外还包含3个假基因Ψζ1(HBZps)、Ψα1(HBA1ps)和Ψα2(HBM)。其排列顺序为5′-ζ2-Ψζ1-Ψα2-Ψα1-α2-α1-3′[2]。该基因簇的表达受上游4个高度保守的非编码序列(multi-species conserved sequence)MCS-R1、-R2、-R3和-R4的调控。研究表明，位于ζ2基因上游40 kb的MCS-R2(又称HS-40)是主要的调控位点。其缺失将明显下调α珠蛋白基因的表达水平。α2和α1的编码序列相同，但α2的表达量高于α1，比例约为2∶1[1,3,11]。

α-地贫突变又可分为缺失型和非缺失型，其中缺失型突变占大多数[1,11]。根据缺失的α基因数目，可分为α＋地贫(缺失1个α基因，-α/)和α0-地贫(缺失2个α基因，--/)。非缺失型突变(αTα或ααT)指α1或α2基因发生点突变或若干碱基的缺失，通常被定义为α＋地贫。研究者已在不同的种族中鉴定出超过100种突变等位基因，其突变谱具有明显的地区或民族特征[1,3,11]。α0地贫主要见于东南亚和地中海地区，其常见突变分别为--SEA(东南亚型缺失)和--MED(地中海型缺失)。α＋地贫常见于印度、东南亚和非洲，以-α3.7(右侧缺失)和-α4.2(左侧缺失)最为常见。非缺失型突变主要影响α珠蛋白基因mRNA的加工、翻译以及翻译后的加工。HBA2：c.369C>G(Hb Westmead)、HBA2：c.427T>C(Hb CS)、HBA2：c.377T>C(Hb QS)是中国最常见的非缺失型突变类型。迄今为止，在中国人群中已发现了104种α-珠蛋白基因突变(数据来自Human Variome Project China, http：//www.genomed.zju.edu.cn/LOVD3/genes[12]，见附表1)。6种α-基因突变(--SEA/、-α3.7/、-α4.2/、HBA2：c.369C>G、HBA2：c.427T>C、HBA2：c.377T>C]占了人群总数的98%以上[4,12]。因此，现有的临床常规诊断主要针对上述突变。

2.2　基因型与表型的对应关系

α-地贫表型的严重程度与失去功能的α基因的拷贝数直接相关[1,3,13]。正常的人体细胞包含4个有功能的α-珠蛋白基因(基因型αα/αα)。1个α-基因丧失功能(基因型为-α/αα、ααT/αα或αTα/αα)称为静止型α-地贫，携带者通常无任何症状，仅能够通过基因诊断发现(基因型为αCSα/αα或αQSα/αα者可有小细胞低色素的血液学表现)。2个α-基因丧失功能(基因型为--/αα、-α/-α、-α/ααT或αTα/αTα)称为α-地贫特征，又称轻型α-地贫。携带者无临床症状，血液学检查可见小细胞低色素的特征。3个α-基因丧失功能(基因型为--/-α或--/αTα)将表现为Hb H病，患者偶尔需要输血治疗。某些基因型为αTα/αTα的病例(如αCSα/αCSα、αQSα/αQSα和αCSα/αQSα)也可表现为Hb H病。通常非缺失型Hb H病(--/αTα)比缺失型Hb H病(--/-α)的表现更为严重[6]。4个α-基因丧失功能(基因型为--/--)将表现为Hb Bart’s水肿胎综合征。亦有少量案例报道小部分的--/αTα也可能表现为该综合征[14]。

2.3　病理生理学机制

溶血和无效造血是α-地贫的主要病理生理学机制[4,13]。Hb H病患者通常仅有小于30%的α-珠蛋白链表达，β链表达过剩，将聚合成β珠蛋白四聚体(β4，即Hb H)。Hb H不稳定，易分解为游离的β链并沉积聚集形成包涵体，使红细胞受损，导致慢性溶血性贫血。此外，部分非缺失型Hb H病患者还同时携带有基因的点突变，同时产生的异常肽链将破坏红细胞的稳定性，从而加重溶血效应[3]。Hb Bart’s水肿胎由于α珠蛋白完全无表达，胎儿体内仅有γ四聚体(即Hb Bart’s)，后者在低氧状态下无法释放O2，同时易解离成游离的γ链，其氧化物可直接损伤红细胞膜，使红细胞寿命缩短，加速溶血。胎儿组织缺氧，导致髓外造血，造成肝脾肿大、心功能不全，进一步加重水肿，使孕中期胎儿的发育受到严重影响，并逐步累及全身重要脏器，最终由于严重缺氧导致胎儿死亡[15]。

3　疾病诊断
3.1　临床表型诊断

α-地贫的临床表型诊断应重点关注以下两个方面[4,16,17](表1)：(1)临床体征。Hb H病患者可出现肝脾肿大、地中海贫血样骨骼改变(如上颌骨肥大、颅骨骨折、颧骨突出等)以及黄疸等症状。当合并妊娠、感染和服用氧化性药物时，贫血可加重[13]。评估症状的严重程度建议进行腹部B超、血液生化指标检测。水肿胎儿在妊娠期可通过超声检查发现，详见"产前诊断"部分；(2)实验室检查。红细胞参数分析显示小细胞低色素性改变[平均红细胞容积(mean corpuscular volume，MCV)< 80 fl和/或平均红细胞血红蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)<27 pg]。血红蛋白组成分析将显示HbA2下降，在某些情况下可检出Hb H和Hb Bart’s。当α-地贫合并β-地贫时，HbA2可在正常范围。采用1%亮甲酚蓝染色可检测外周血红细胞包涵体(Hb H病)[18]。外周血涂片呈现红细胞着色不足、异形红细胞、网织红细胞常增高、成熟红细胞增多等特征。

鉴别诊断应主要注意区分β-地贫和缺铁性贫血。前者可借助血红蛋白组成分析。β-地贫通常表现为Hb A2和/或HbF升高。后者可以通过测量铁蛋白状态鉴别。缺铁性贫血通常表现为血清铁蛋白下降[4,18]。

点击查看表格
表1

α-地贫个体临床表型的总结

表1

α-地贫个体临床表型的总结

类型 临床症状 Hb含量 MCV MCH 脐血Hb 外周血Hb
静止型α-地贫 无症状，无贫血，红细胞参数正常 正常 正常 正常 1%～2% Hb Bart’s HbA2和HbF均正常
α-地贫特征 无症状，无贫血，小细胞低色素特征 正常或轻微下降 下降 下降 5%～10% Hb Bart’s HbA2下降，HbF正常
Hb H病 中度贫血，肝脾肿大，地贫样骨骼改变，黄疸，包涵体 下降 下降 下降 5%～30% Hb H和Hb Bart’s HbA2下降，HbF正常，Hb H
Hb Bart’s水肿胎 重度贫血，全身水肿，宫内或出生时死亡 下降     80%～90% Hb Bart’s，少量Hb H和Hb Portland  
3.2　分子诊断技术

α-地贫突变以α-珠蛋白基因簇的大片段缺失为主，α2和α1基因的非缺失型点突变次之。现有的分子诊断技术也分为缺失型和非缺失型检测两类。

缺失型突变的分子诊断：可使用的技术包括Southern印迹、跨越断裂点PCR(GAP-PCR)、实时PCR、多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA)和微阵列比较基因组杂交(comparative genomic hybridization，array-CGH)[4,17,18,19,20,21]。Southern印迹是最经典的技术，但已极少使用。GAP-PCR的原理是在缺失的两侧设计引物，在野生型序列中上、下游引物相距很远，扩增片段很长或超出有效扩增范围而无法产生扩增产物；而缺失的存在则使两个引物彼此靠近，可以扩增出特定长度的片段。借助多个引物的组合，可以根据扩增产物区分野生型、突变杂合子和突变纯合子，是目前检测缺失的常规方法，但其局限性是需要根据缺失的范围设计引物，因此仅能检测已知突变[4]。实时PCR的原理是在PCR体系中加入荧光探针，借助荧光信号的积累实时监测PCR的进程，并结合标准曲线对模板DNA的含量进行定量分析。该方法快速、成本低、通量高，但根据结果仅能确定是α0还是α＋缺失，而无法确定具体的突变[22]。MLPA的原理是先将探针和靶序列进行杂交，之后通过连接、PCR扩增，产物毛细管电泳分离、数据收集，再用软件对数据进行分析，最后得出结论。该法可同时检测已知和未知的缺失突变，但需配备专用的仪器，且试剂盒成本较高[23]。Array-CGH的原理是用两种不同的荧光标记待测样本和对照DNA的扩增产物，将二者等量混合后，与微阵列上的靶序列进行杂交，获取荧光信号后进行数字化定量，再用专门的软件进行分析，精确检测感兴趣区域的拷贝数变化[24]。该法成本高，多用于科研，不适合用于临床一线的检测。

非缺失型点突变的分子诊断：可使用的技术包括反向点杂交(reverse dot blot hybridization，RDB)、基于实时PCR的荧光标记探针的熔解曲线分析法(PCR melting curve analysis，PMCA)和Sanger测序[4,17,18,19,20,21]。RDB是事先在膜上固定一系列针对已知突变位点的特异性寡核苷酸探针，之后将其与靶序列进行杂交，杂交信号通过化学显色反应呈现。本法可通过一次杂交反应分析标本中可能存在的多种点突变，是目前临床最常用的技术[4]。PMCA分析是利用特定染料可以插入DNA双链小沟中的特性，实时监测升温过程中双链DNA的解离、荧光染料脱落、荧光信号减弱或消失的过程。通过检测PCR产物的不同熔解曲线区分个体的基因型[25]。上述两种技术都只能用于检测已知突变，而Sanger测序法则能够检测目标区域的所有潜在突变。

由于我国人群α-地贫的突变谱已基本阐明，目前临床采用的诊断策略是先用一线技术检测高发的已知突变，若无法确诊，再采用二线技术检测罕见或未知突变。具体流程为：一线技术：用GAP-PCR或实时PCR法检测--SEA/，-α3.7/、-α4.2/，二线技术：MLPA法。一线技术：用RDB或PMCA法检测Hb CS、Hb QS、Hb Westmead，二线技术：Sanger测序法。此外，下一代测序(next-generation sequencing，NGS)技术也被尝试用于α-地贫的分子诊断[10]。该技术可一次性检测缺失和非缺失突变，但成本较高，目前尚未大规模推广(图1)。

点击查看大图
图1
α-地贫基因诊断流程图
图1
α-地贫基因诊断流程图
3.3　产前诊断

常规的方法是用上述技术对高风险夫妇的胎儿样本进行α-地贫的基因型分析，若诊断其患病，应充分告知当事人胎儿的异常及孕育水肿胎可能给母体造成的并发症风险，由当事人决定后续处理。在取得当事人同意后，可对受累胎儿进行选择性流产。胎儿样本可以是绒毛、羊水或脐带血。在进行产前诊断时，还应注意：(1)可借助基于短串联重复(short tandem repeat，STR)多态性的连锁分析鉴别是否存在母体污染；(2)家系分析是遗传病产前诊断的常规；(3)妥善保管产前诊断资料并做好追踪回访。

对于Hb Bart’s水肿胎儿，可借助超声检查进行产前诊断[4,15]，并建议在孕20周前进行。孕早期(12～15周)的主要超声指标包括：(1)胎儿心胸比(cardiothoracic ratio，CTR)>0.5；(2)大脑中动脉收缩期血流峰值(middle cerebral artery - peak systolic velocity，MCA-PSV)>1.5 MoM；(3)胎盘厚度(placental thickness，PT)>18 mm。孕中期(17～22周)的主要超声指标包括：(1)CTR>0.5；(2)MCA-PSV>1.5 MoM；(3)胎心周长(cardiac circumference)> 1.17 MoM；(4)脾动脉收缩期血流峰值(splenic artery-peak systolic velocity，SpA-PSV)>1.5 MoM；(5)脾脏周长(splenic circumference)>95个百分位[26]。对于Hb H病，既往研究表明，基因型为--/αCSα的个体多表现为较严重的贫血，生活质量差[1,6,27]，因此建议对这类胎儿进行产前诊断。由于Hb H病为非致死性，且大多数患者病情不严重，针对这类胎儿的产前咨询和诊断需充分考虑相关的伦理学原则。

4　临床遗传咨询
4.1　静止型α-地贫携带者和α-地贫特征个体无需临床处理

如前所述，静止型α-地贫携带者(-α/αα、ααT/αα或αTα/αα)和α-地贫特征(--/αα、-α/-α、-α/ααT或αTα/αTα)为非患病个体，无临床症状且终生稳定，对发育无影响，无须任何针对性的治疗。对这类基因型的胎儿亦无须进行产前诊断。

4.2　Hb Bart’s水肿胎的预防

Hb Bart’s水肿胎属于胎儿期致死性疾病，孕育这类胎儿的孕妇因巨大胎盘有发生大出血等严重并发症的风险，因此推荐对这类胎儿进行产前诊断，并在确诊后与其双亲沟通，在知情同意和符合伦理的前提下，选择性终止妊娠[28]。在α0-地贫基因携带率较高的地区，应实施大规模的人群筛查。对于双方均携带α0-地贫突变的高风险夫妇(或拟婚青年)，应为其提供遗传咨询和符合医学伦理原则的相关操作。产前诊断的实施方式如前所述。Hb Bart’s水肿胎儿是我国广西和广东地区发病率排名前三的出生缺陷，也是我国南方人口健康领域的重大公共卫生问题。大人群预防计划包括对于高发地区民众的宣传教育、基于实验室网络的杂合子筛查以及产前诊断。目前我国已在南方多个高发省份开展了政府领导下的预防计划[28,29]，并取得了降低水肿胎出生率50%的良好效果。

从国情出发，目前的大人群筛查主要在婚检和产检早期进行。即先用快速、准确、价廉的血液学方法发现疑似杂合子，再通过分子诊断确定其基因型。目前的主流方法是基于表型的筛查技术，全血细胞分析和Hb电泳分析是主要的筛查指标[16]。前者用于诊断小细胞低色素贫血，MCV和MCH降低是最重要的阳性指标。后者被用于分析地贫的类型，成人Hb A2水平降低是α0地贫的阳性指标。但这类筛查策略容易遗漏血液学表型阴性的携带者，而对全员进行分子筛查可以弥补这一缺陷。编写者已在10 111对夫妇中尝试将NGS技术作为分子筛查平台的可行性，发现与传统策略相比，可将高风险夫妇的阳性检出率提高23.2%[10]。

4.3　Hb H病患者的治疗

大部分Hb H病患者在早期不需要输血，仅在某些特定情况下需要输血[5]。因此，需要把握恰当的输血时机及策略。2013年国际地中海贫血联合会(Thalassaemia International Federation)指南推荐的输血指征[30]为：(1)可能出现Hb迅速下降的特定情况，如手术、感染或妊娠等，需偶尔输血；(2)当出现下列情况时，需要频繁输血：脾脏迅速增大(每年增大超过3 cm)伴Hb下降；生长发育迟缓；与骨龄一致的继发性第二性征发育障碍；骨骼改变；频繁的溶血危象；肺动脉高压；存在栓塞的风险；腿部溃疡；心血管疾病；生活质量差等。对于稳态下Hb<70 g/L的重型Hb H病患儿，可参照重型β地贫的方法进行输血[31]，以促进其生长发育，避免不可逆的骨骼变形，待进入成人期后再调整输血方案。患者在孕期需维持Hb>100 g/L。输血治疗应关注的问题包括：(1)输血带来的铁负荷可增加内分泌并发症的发生率。因此，在开始输血后需监测血清铁蛋白水平，在适当的时候开始有效的祛铁治疗；(2)输血相关的自身免疫溶血性贫血。有研究显示，早期启动输血能减少自身免疫反应的发生率。同时，建议采用包括ABO、Rh(D、C、c、E、e)血型均相合的血液。输注去白细胞的红细胞悬液的量为每次1单位/10 kg，输注速度为5～10 mL/(kg·h)，每次输注时间>3 h；(3)与需要大量输血的重型β地贫不同，Hb H病需要个体化调整输血量及输血间隔。此外，符合指征的个体可采用腹腔镜进行脾切除，减少患者红细胞的破坏，延长其寿命，改善贫血[32]，但需注意加强患者术前和术后护理[31,32]。对于接受治疗的Hb H病患者应定期随访，通过血常规检查、B超检查等关注其身体的状况，评估治疗效果。

5　在线资源

国际地中海贫血联合会官网：

https：//thalassaemia.org.cy

地中海贫血突变数据库：

http：//globin.cse.psu.edu/hbvar/menu.html

http：//www.ithanet.eu

http：//www.genomed.zju.edu.cn/LOVD3/genes

血红蛋白病在线风险评估系统(DASH：diagnosis and at- risk assessment system for hemoglobinopathies)：

http：//www.smuhemoglobinopathy.com

参与本指南撰写的专家名单：商璇、徐湘民(南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室)；杨芳(南方医科大学南方医院产前诊断中心)；张新华(中国人民解放军第九二三医院输血科)

参与本指南审读的专家名单：王伟(美国耶鲁大学医学院遗传系)；蒋玮莹(中山大学中山医学院医学遗传学教研室)；黄尚志(北京协和医学院、世界卫生组织遗传病社区控制合作中心)；任兆瑞(上海市儿童医院上海医学遗传研究所)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
附表1
中国人群的α-珠蛋白基因变异总结
点击查看表格
编号 HGVs命名 俗名 碱基改变 相关基因 类型 对功能影响
1 chr16：Telomere_235263del --235   α1，α2 α0缺失型  
2 NC_000016.9：g.71955_235250del --163.3   α1，α2 α0缺失型  
3 NC_000016.9：g.91540_542759del --(PG)   α1，α2 α0缺失型  
4 NC_000016.9：g.96621_176318del αα(JS)   HS40 缺失型  
5 NC_000016.9：g.139670_167531del αα27.8   HS40 缺失型  
6 NC_000016.9：g.194214_238840del --44.6   α1，α2 α0缺失型  
7 NC_000016.9：g.196190_258010del --61.8   α1，α2 α0缺失型  
8 NC_000016.9：g.197577_257872del --60.2   α1，α2 α0缺失型  
9 NC_000016.9：g.198215_225854del -α27.6   α2 α＋缺失型  
10 NC_000016.9：g.199800_233300del --THAI   α1，α2 α0缺失型  
11 NC_000016.9：g.200820_232670del --FIL   α1，α2 α0缺失型  
12 NC_000016.9：g.203509_225434del Qinzhou type deletion   α2 α＋缺失型  
13 NC_000016.9：g.215400_234700del --SEA   α1，α2 α0缺失型  
14 NC_000016.9：g.219817_(223755_ 224074)del -α4.2   α2 α＋缺失型  
15 NC_000016.9：g.220158_226502del -α6.3   α2 α＋缺失型  
16 NC_000016.9：g.220220_225884del -α5.6   α2 α＋缺失型  
17 NC_000016.9：g.(220831_220860)_ (231920_232003)del --11.1   α1，α2 α0缺失型  
18 NC_000016.9：g.221260_252033del --30.8   α1，α2 α0缺失型  
19 NC_000016.9：g.222621_224517del -α2.8   α2 α＋缺失型  
20 NC_000016.9：g.221846_231555del -？-9.7   α1，α2 α0缺失型  
21 NC_000016.9：g.221881_225437del 　-αMAL3.5   α2 α＋缺失型  
22 NC_000016.9：g.222081_222891del -α0.8   α2 α＋缺失型  
23 NC_000016.9：g.223300_227103del -α3.7   α1，α2 α＋缺失型  
24 NC_000016.9：g.223729_227542del -α3.8   α1 α＋缺失型  
25 NC_000016.9：g.224937_227474del --JS   α1 α＋缺失型  
26 NC_000016.9：g.225800_228500del -α2.7   α1 α＋缺失型  
27 NC_000016.9：g.225996_228387del -α2.4   α1 α＋缺失型  
28 NC_000016.9：g.227121_228400del -α1.2   α1 α＋缺失型  
29 HBA2：c.-23C>G 5’UTR Cap＋44 (C>G) 5’UTR Cap＋44 (C>G) α2 非缺失型 影响转录
30 HBA2: c.1delA Init Codon ATG>-TG Init Codon ATG>-TG α2 非缺失型 影响翻译
31 HBA2：c.27delC Codon 8 (-C) Codon 8 (-C) α2 非缺失型 影响翻译
32 HBA2：c.28A>T Codon 9 (A>T) Codon 9 (A>T) α2 非缺失型 影响翻译
33 HBA2：c.34A>C Hb J-Wenchang-Wuming Codon 11 (A>C) α2 非缺失型 影响翻译
34 HBA2：c.46G>A Codon 15 (G>A) Codon 15 (G>A) α2 非缺失型 影响翻译
35 HBA2：c.47G>T Hb Liaoning Codon 15 (G>T) α2 非缺失型 影响翻译
36 HBA2：c.51G>C Hb Beijing Codon16　(G>C) α2 非缺失型 影响翻译
37 HBA2：c.51G>T Hb Beijing Codon16 (G>T) α2 非缺失型 影响翻译
38 HBA2：c.52G>T Hb Dapu Codon 17 (G>T) α2 非缺失型 影响翻译
39 HBA2：c.69_77delCGAGTATGG Hb Zhanjiang Codon 22-26 (-9 bp) α2 非缺失型 影响翻译
40 HBA2：c.80C>A Hb Shenyang Codon 26(C>A) α2 非缺失型 影响翻译
41 HBA2：c.82G>A Hb Shuangfeng Codon 27　(G>A) α2 非缺失型 影响翻译
42 HBA2: c.84G>C Hb Hekinan Codon 27 (G>C) α2 非缺失型 影响翻译
43 HBA2：c.91G>C Hb G-Chinese Codon 30 (G>C) α2 非缺失型 影响翻译
44 HBA2：c.91_93delGAG Codon 30 (-GAG) Codon 30 (-GAG) α2 非缺失型 影响翻译
45 HBA2：c.94A>T Hb Debao Codon 31 (A>T) α2 非缺失型 影响翻译
46 HBA2：c.95G>A Codon 31 (G>A) Codon 31 (G>A) α2 非缺失型 影响翻译
47 HBA2：c.104T>G Hb Queens Codon 34 (T>G) α2 非缺失型 影响翻译
48 HBA2：c.123delG Codon 40 (-G) Codon 40 (-G) α2 非缺失型 影响翻译
49 HBA2：c.123G>T Hb Villiers le Bel Codon 40 (G>T) α2 非缺失型 影响翻译
50 HBA2：c.132C>G Hb Hirosaki Codon 43 (C>G) α2 非缺失型 影响翻译
51 HBA2：c.133delC Codon 43-44 (-C) Codon 43-44 (-C) α2 非缺失型 影响翻译
52 HBA2：c.134delC Codon 43-44 (-C) Codon 43-44 (-C) α2 非缺失型 影响翻译
53 HBA2：c.149_150delGC Codon 49 (-GC) Codon 49 (-GC) α2 非缺失型 影响翻译
54 HBA2：c.154G>T Hb Hunan Codon 51 (G>T) α2 非缺失型 影响翻译
55 HBA2：c.168dup Codons 55/56 (＋T) Codons 55/56 (＋T) α2 非缺失型 影响翻译
56 HBA2：c.178G>C Hb Zurich-Albisrieden Codon 59 (G>C) α2 非缺失型 影响翻译
57 HBA2: c.184A>T Hb Miyagi Codon 61 (A>T) α2 非缺失型 影响翻译
58 HBA2：c.205A>G Hb Ube-2 Codon 68 (A>G) α2 非缺失型 影响翻译
59 HBA2：c.207C>G Hb G Philadelphia Codon 68 (C>G) α2 非缺失型 影响翻译
60 HBA2：c.207C>A Hb G Philadelphia Codon 68 (C>A) α2 非缺失型 影响翻译
61 HBA2：c.224A>C Hb Lille Codon 74 (A>C) α2 非缺失型 影响翻译
62 HBA2：c.273G>T Hb J-Broussais Codon 90 (G>T) α2 非缺失型 影响翻译
63 HBA2：c.300＋43G>A IVS-II-43 (G>A) IVS-II-43 (G>A) α2 非缺失型 影响RNA加工
64 HBA2：c.301-24delinsCTCGGCCC IVS-II-119 (＋CTCGGCCC，-G) IVS-II-119 (-G，＋CTCGGCCC) α2 非缺失型 影响RNA加工
65 HBA2：c.342delC Codons 113/114 (-C) Codons 113/114 (-C) α2 非缺失型 影响翻译
66 HBA2：c.355A>T Codon 118 (A>T) Codon 118 (A>T) α2 非缺失型 影响翻译
67 HBA2: c.364G>A Hb Owari Codon 121　(G>A) α2 非缺失型 影响翻译
68 HBA2：c.369C>G Hb Westmead Codon 122 (C>G) α2 非缺失型 影响翻译
69 HBA2：c.369_370delinsGA Hb Nanning Codon 122/123 (-CG，＋GA) α2 非缺失型 影响翻译
70 HBA2：c.375T>C Codon124 (T>C) Codon124 (T>C) α2 非缺失型 影响翻译
71 HBA2：c.377T>C Hb Quong Sze Codon 125 (T>C) α2 非缺失型 影响翻译
72 HBA2：c.427T>C Hb Constant Spring Codon 142 (T>C) α2 非缺失型 影响翻译
73 HBA2：c.＋47G>C 3′UTR ＋47 (G>C) 3′UTR ＋47 (G>C) α2 非缺失型 影响RNA加工
74 HBA2：c.＋51_＋54delCCT 3′UTR ＋51-＋54 (-CCT) 3′UTR ＋51-＋54 (-CCT) α2 非缺失型 影响RNA加工
75 HBA2：c.＋92A>G 3′UTR ＋92 (A>G) 3′UTR ＋92 (A>G) α2 非缺失型 影响RNA加工
76 HBA2：c.＋104G>T 3′UTR ＋104 (G>T) 3′UTR ＋104 (G>T) α2 非缺失型 影响RNA加工
77 HBA1：c.1A>G Initiation codon (A>G) Initiation codon (A>G) α1 非缺失型 影响翻译
78 HBA1：c.2T>A Initiation codon (T>A) Initiation codon (T> A) α1 非缺失型 影响翻译
79 HBA1：c.2delT Initiation codon (-T) Initiation codon (-T) α1 非缺失型 影响翻译
80 HBA1：c.34A>C Hb J-Wenchang- Wuming Codon 11 (A>C) α1 非缺失型 影响翻译
81 HBA1：c.49A>G Hb I Codon 16 (A>G) α1 非缺失型 影响翻译
82 HBA1：c.51G>C Hb Beijing Codon16 (G>C) α1 非缺失型 影响翻译
83 HBA1：c.51G>T Hb Beijing Codon16 (G>T) α1 非缺失型 影响翻译
84 HBA1：c.80C>A Hb Shenyang Codon26 (C>A) α1 非缺失型 影响翻译
85 HBA1：c.84G>T Codon 27 (G>T) Codon 27 (G>T) α1 非缺失型 影响翻译
86 HBA1：c.95＋1G>A IVS-I-1 (G>A) IVS-I-1 (G>A) α1 非缺失型 影响RNA加工
87 HBA1：c.95＋9C>T IVS-I-9 (C>T) IVS-I-9 (C>T) α1 非缺失型 影响RNA加工
88 HBA1：c.96-2A>G IVS-I-116 (A>G) IVS-I-116 (A>G) α1 非缺失型 影响RNA加工
89 HBA1：c.96-1G>C IVS-I-117 (G>C) IVS-I-117 (G>C) α1 非缺失型 影响RNA加工
90 HBA1: c.98T>A Hb Queens Park Codon 32 (T>A) α1 非缺失型 影响翻译
91 HBA1：c.99G>A Hb Amsterdam-A1 Codon 32 (G>A) α1 非缺失型 影响翻译
92 HBA1：c.188T>C Codon 62 (T>C) Codon 62 (T>C) α1 非缺失型 影响翻译
93 HBA1：c.205A>G Hb Ube-2 Codon 68 (A>G) α1 非缺失型 影响翻译
94 HBA1：c.207C>G Hb G Philadelphia Codon 68 (C>G) α1 非缺失型 影响翻译
95 HBA1：c.207C>A Hb G Philadelphia Codon 68 (C>A) α1 非缺失型 影响翻译
96 HBA1：c.223G>C Hb Q-Thailand Codon 74 (G>C) α1 非缺失型 影响翻译
97 HBA1：c.224A>C Hb Lille Codon 74 (A>C) α1 非缺失型 影响翻译
98 HBA1：c.237delC Codon 78 (-C) Codon 78 (-C) α1 非缺失型 影响翻译
99 HBA1：c.301-31_301-24delinsG IVS-II-118 (-CTCGGCCC，＋G) IVS-II-118 (-CTCGGCCC，＋G) α1 非缺失型 影响RNA加工
100 HBA1：c.350A>C Hb Ube-4 Codon 116 (A>C) α1 非缺失型 影响翻译
101 HBA1：c.354_355insATC Hb Phnom Penh Codon 117/118 (＋ATC) α1 非缺失型 影响翻译
102 HBA1：c.357_358insTCA Codon 118 (＋TCA) Codon 118 (＋TCA) α1 非缺失型 影响翻译
103 HBA1：c.364G>A Hb Owari Codon 121 (G>A) α1 非缺失型 影响翻译
104 HBA1: c.393_394insT Hb Sichuan Codon 130 (＋T) α1 非缺失型 影响翻译
参考文献
[1]
PielFB, WeatherallDJ. The α-thalassemias[J]. N Engl J Med, 2014, 371( 20): 1908- 1916. DOI: 10.1056/NEJMra1404415.
[2]
MettanandaS, HiggsDR. Molecular basis and genetic modifiers of thalassemia[J]. Hematol Oncol Clin North Am, 2018, 32( 2): 177- 191. DOI: 10.1016/j.hoc.2017.11.003.
[3]
FarashiS, HarteveldCL. Molecular basis of α-thalassemia[J]. Blood Cells Mol Dis, 2018, 70: 43- 53. DOI: 10.1016/j.bcmd.2017.09.004.
[4]
徐湘民. 地中海贫血预防控制操作指南[M]. 北京： 人民军医出版社， 2011.
XuXM. Guidelines for thalassemia prevention and control programme[M]. Beijing: People’s Military Medical Press, 2011.
[5]
LalA, GoldrichML, HainesDA, et al. Heterogeneity of Hemoglobin H disease in childhood[J]. N Engl J Med, 2011, 364( 21): 2069- 2072. DOI: 10.1056/NEJMoa1010174.
[6]
ChenFE, OoiC, HaSY, et al. Genetic and clinical features of Hemoglobin H disease in Chinese patients[J]. N Engl J Med, 2000, 343( 8): 544- 550. DOI: 10.1056/NEJM200008243430804.
[7]
KingAJ, HiggsDR. Potential new approaches to the management of the Hb Bart’s hydrops fetalis syndrome: the most severe form of α-thalassemia[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2018, 2018( 1): 353- 360. DOI: 10.1182/asheducation-2018.1.353.
[8]
ModellB, DarlisonM. Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators[J]. Bull World Health Organ, 2008, 86( 6): 480- 487. DOI: 10.2471/blt.06.036673.
[9]
ChuiDH. Alpha-thalassaemia and population health in Southeast Asia[J]. Ann Hum Biol, 2005, 32( 2): 123- 130. DOI: 10.1080/03014460500075084.
[10]
ShangX, PengZ, YeY, et al. Rapid targeted next-generation sequencing platform for molecular screening and clinical genotyping in subjects with hemoglobinopathies[J]. EBioMedicine, 2017, 23: 150- 159. DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.08.015.
[11]
ShangX, XuX. Update in the genetics of thalassemia: What clinicians need to know[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2017, 39: 3- 15. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2016.10.012.
[12]
ZhangL, ZhangQ, TangY, et al. LOVD-DASH: A comprehensive LOVD database coupled with diagnosis and an at-risk assessment system for hemoglobinopathies[J]. Hum Mutat, 2019, 40( 12): 2221- 2229. DOI: 10.1002/humu.23863.
[13]
ChuiDH. Alpha-thalassemia: Hb H disease and Hb Barts hydrops fetalis[J]. Ann N Y Acad Sci, 2005, 1054( 1): 25- 32. DOI: 10.1196/annals.1345.004.
[14]
LoreyF, CharoenkwanP, Witkowska HE, et al. Hb H hydrops foetalis syndrome: a case report and review of literature[J]. Br J Haematol, 2015, 115( 1): 72- 78. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2001.03080.x.
[15]
JatavanP, ChattipakornN, TongsongT. Fetal hemoglobin Bart’s hydrops fetalis: pathophysiology, prenatal diagnosis and possibility of intrauterine treatment[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2018, 31( 7): 946- 957. DOI: 10.1080/14767058.2017.1301423.
[16]
RyanK, Bain BJ, WorthingtonD, et al. Significant haemoglobinopathies: Guidelines for screening and diagnosis[J]. Br J Haematol, 2010, 149( 1): 35- 49. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.08054.x.
[17]
Traeger-SynodinosJ, Harteveld CL, OldJM, et al. EMQN Best Practice Guidelines for molecular and haematology methods for carrier identification and prenatal diagnosis of the haemoglobinopathies[J]. Eur J Hum Genet, 2015, 23( 4): 426- 437. DOI: 10.1038/ejhg.2014.131.
[18]
OldJ, HarteveldCL, Traeger-SynodinosJ, et al. Prevention of thalassaemias and other haemoglobin disorders: volume 2: Laboratory protocols[M]. 2nd ed. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation, 2012.
[19]
ViprakasitV, EkwattanakitS. Clinical classification, screening and diagnosis for thalassemia[J]. Hematol Oncol Clin North Am, 2018, 32( 2): 193- 211. DOI: 10.1016/j.hoc.2017.11.006.
[20]
AliyevaG, AsadovC, MammadovaT, et al. Thalassemia in the laboratory: pearls, pitfalls, and promises[J]. Clin Chem Lab Med, 2018, 57( 2): 165- 174. DOI: 10.1515/cclm-2018-0647.
[21]
BrancaleoniV, Di PierroE, MottaI, et al. Laboratory diagnosis of thalassemia[J]. Int J Lab Hematol, 2016, 38( Suppl 1): 32- 40. DOI: 10.1111/ijlh.12527.
[22]
ZhouW, WangG, ZhaoX, et al. A multiplex qPCR gene dosage assay for rapid genotyping and large-scale population screening for deletional α-thalassemia.[J]. J Mol Diagn, 2013, 15( 5): 642- 651. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2013.05.007.
[23]
Mota NatáliaO, KimuraEM, FerreiraRD, et al. Rare α0-thalassemia deletions detected by MLPA in five unrelated Brazilian patients[J]. Genet Mol Biol, 2017, 40( 4): 768- 773. DOI: 10.1590/1678-4685-GMB-2016-0330.
[24]
HuL, ShangX, YiS, et al. Two novel copy number variations involving the α-globin gene cluster on chromosome 16 cause thalassemia in two Chinese families[J]. Mol Genet Genomics, 2016, 291( 3): 1443- 1450. DOI: 10.1007/s00438-016-1193-0.
[25]
XiongF, HuangQ, ChenX, et al. A melting curve analysis-based PCR assay for one-step genotyping of beta-thalassemia mutations a multicenter validation[J]. J Mol Diagn, 2011, 13( 4): 427- 435. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2011.03.005.
[26]
LeungKY, CheongKB, LeeCP, et al. Ultrasonographic prediction of homozygous alpha0-thalassemia using placental thickness, fetal cardiothoracic ratio and middle cerebral artery Doppler: alone or in combination？[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2010, 35( 2): 149- 154. DOI: 10.1002/uog.7443.
[27]
YinXL, ZhangXH, ZhouTH, et al. Hemoglobin H disease in Guangxi province, Southern China: clinical review of 357 patients[J]. Acta Haematol, 2010, 124( 2): 86- 91. DOI: 10.1159/000314058.
[28]
LiaoC, MoQ, LiJ, et al. Carrier screening for alpha- and beta-thalassemia in pregnancy: the results of an 11-year prospective program in Guangzhou Maternal and Neonatal hospital[J]. Prenat Diagn, 2005, 25( 2): 163- 171. DOI: 10.1002/pd.1079.
[29]
HeS, ZhangQ, LiD, et al. Prevention and control of Hb Bart’s disease in Guangxi Zhuang Autonomous Region, China[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2014, 178: 138- 141. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2014.03.034.
[30]
TaherAT, VichinskyE, MusallamK, et al. Guidelines for the management of non-transfusion dependent thalassaemia[M]. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation, 2013. 12- 50.
[31]
CappelliniMD, CohenA, PorterJ, et al. Guidelines for the management of transfusion dependent thalassaemia[M]. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation, 2014. 14- 41.
[32]
ZhouYL, ZhangXH, LiuTN, et al. Splenectomy improves anaemia but does not reduce iron burden in patients with haemoglobin H Constant Spring disease[J]. Blood Transfus, 2014, 12( 4): 471- 478. DOI: 10.2450/2014.0247-13.
ShangX, XuX. Update in the genetics of thalassemia: What clinicians need to know[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2017, 39: 3- 15. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2016.10.012.