婴儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是儿童常见的皮肤良性肿瘤，本质为血管内皮细胞异常增殖。IH的发展、增殖和消退是一个连续的过程，通常人为将其分为增殖期、稳定期和消退期，①增殖期：出生后3个月为早期增殖期，大部分瘤体增殖迅速，可明显隆起于皮肤表面，形成草莓样斑块或肿瘤，可达到最终面积的80%；6 ~ 9个月为晚期增殖期，此时增殖变缓，少数患儿增殖期持续至1岁之后；②稳定期：损害倾向稳定，瘤体一般不再增大，持续数月至半年；③消退期：消退过程缓慢，颜色变暗，中心发白，瘤体充盈度降低，逐渐萎缩、变小，最终在几年后逐渐消退。未经治疗或者治疗不充分的瘤体消退完成后部分患儿残存皮肤及皮下组织退行性改变，甚至影响到皮肤外观[1]。
2008年，法国学者Léauté-Labrèze等[2]首次报道口服β受体阻滞剂普萘洛尔成功治疗婴儿重症血管瘤，在IH治疗史上具有里程碑意义。普萘洛尔治疗IH起效迅速，通常在服药24 h内即可见瘤体表面皱缩、质地变软；不仅在增殖期抑制IH生长和促进消退，而且在生长结束后也能促进其消退。普萘洛尔在溃疡性血管瘤、眼周血管瘤、气道血管瘤和肝脏血管瘤的治疗中均取得了满意的效果，还在减少IH患儿功能残疾、严重毁形损害甚至挽救生命方面发挥了巨大的作用。其极高的治愈率、对婴幼儿甚至早产儿可靠的安全性[3,4,5,6]及廉价的治疗费用和节省大量医疗卫生资源的优势[7]，得到国内外学界的一致认可。2014年，美国食品与药品管理局批准治疗IH的普萘洛尔口服液上市，国内外多个国家和地区制定了普萘洛尔治疗指南和专家共识[8,9,10,11,12,13]，肯定了普萘洛尔治疗重症IH的一线地位。
中国儿童皮肤科医生与世界同步开始应用β受体阻滞剂治疗IH，迄今已逾十年。β受体阻滞剂在临床应用中仍存在一些问题，包括口服普萘洛尔的适应证及禁忌证，治疗起始时间及剂量，疗程与停药指征，用药期间注意事项和不良反应，特殊人群治疗剂量、疗程以及外用β受体阻滞剂的适应证和应用方法等。为此，中华医学会皮肤性病学分会儿童学组、中华医学会儿科学分会皮肤性病学组、中国医师协会皮肤科医师分会儿童皮肤病专业委员会及中国康复医学会皮肤病康复专业委员会儿童皮肤病康复学组专家根据目前β受体阻滞剂在国内的应用现状及存在的问题，共同制定本共识，以指导β受体阻滞剂在IH临床治疗中的合理应用。
普萘洛尔治疗IH的作用机制目前不完全清楚，可能的机制有：①早期主要通过IH周细胞收缩[14]及抑制一氧化氮合成等[15]，引起血流动力学的改变，使血管瘤颜色变浅，质地变软；②中期主要通过阻断血管形成的信号通路，包括eNOS/VEGF通路[16]及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路[17]等，导致血管瘤生长停止；③后期主要通过诱导IH内皮细胞凋亡[18]和IH干细胞向脂肪细胞分化[19]而引起肿瘤退化等。
我国治疗IH的β受体阻滞剂主要包括口服普萘洛尔和外用噻吗洛尔/卡替洛尔滴眼液，药物选择及给药方式主要依据患儿年龄及IH瘤体部位、分型、分类、大小等因素综合决定。结合2019年美国儿科学会制定的IH临床治疗指南[20]，我们提出下列药物使用原则。
①下颌部位IH，可能出现瘤体阻塞气道（图1）；② ≥ 5处皮肤IH，可能合并肝血管瘤、心功能衰竭、甲状腺功能低下等（图2）。
①面部或头皮节段型IH，容易合并PHACES综合征（P：posterior fossa malformations，后颅窝畸形；H：hemangioma，面部巨大节段性血管瘤；A：arteria anormalies，动脉异常；C：coarctation of the aorta and/or cardiac defects，主动脉狭窄和/或心脏异常；E：eye abnormalities，眼异常；S：sternal defects，胸骨裂隙）（图7）；②腰骶部和/或会阴区节段型IH，容易合并LUMBAR综合征（L：lower body hemangioma，下半躯体血管瘤；U：urogenital anomalies，泌尿生殖系统病变，或ulceration，溃疡；M：myelopathy，脊髓病变；B：bony deformities，骨畸形；A：arterial anomalies，动脉异常，或anorectal malformations，肛门直肠畸形；R：renal anomalies，肾脏病变）（图8）。
①节段型IH，尤其位于面部或头皮处，存在瘢痕或永久毁容损害的高风险（图9）；②年龄≤ 1岁的婴儿面部IH，位于鼻尖或唇部或直径≥ 2 cm（如年龄≤ 3个月，标准为≥ 1 cm）时，可能造成由于解剖标记变形、瘢痕或永久性皮肤变化导致的毁容风险（图5、图10、图11）；③直径≥ 2 cm的头皮IH，可能导致永久性脱发（尤其是当血管瘤变厚或变大时），如出现溃疡，可能会大量出血，且通常比其他解剖部位出血更多（图12）；④直径> 2 cm的颈部、躯干或肢端IH，尤其是增殖期或较厚的浅表性IH（厚度> 2 cm），根据不同的解剖位置，有留下永久性瘢痕和/或永久性皮肤改变的巨大风险（图13、图14）；⑤女童胸部IH，可导致乳房发育如乳房不对称或乳头轮廓的永久性改变（图15、图16）。
1．除以上需要口服普萘洛尔治疗的IH之外，其余IH均可外用β受体阻滞剂。
2．存在以上需要口服普萘洛尔治疗的IH，但因口服普萘洛尔前完善检查所需的等待期，或患儿有暂时的发热、感染、心肌损害、喘息、肺炎、腹泻或在严重肝损伤等疾病的治疗期间，可先外用β受体阻滞剂干预治疗。
3．存在以上需要口服普萘洛尔的IH，但有口服普萘洛尔禁忌证如甲状腺功能减退、心肌炎等，可外用β受体阻滞剂联合系统应用糖皮质激素、激光等治疗。
除了部位，患儿年龄是选择治疗方法的重要依据，随着年龄的增长，IH增长和消退的趋势会出现变化。因此，需在以上原则基础上结合年龄决定选择口服普萘洛尔或外用β受体阻滞剂。如外用β受体阻滞剂不能控制瘤体进展，导致IH风险等级增加，应尽早改为口服普萘洛尔。
高风险IH，详见β受体阻滞剂治疗IH的药物选择原则。
按普萘洛尔药品说明书中禁忌证排除患者。
IH的增殖是一种非线性增殖模式，在生后3个月内，瘤体大小可达到最终大小的80%[21]。开始服药时间越早，后期发生残留畸形及停药后需进行激光或手术二次修复的概率越小[22]。临床研究[23]显示，目前口服普萘洛尔治疗的IH患者就诊及首次用药时间均偏晚，首次就诊平均年龄为119 d，首次就诊后，还需进一步进行检查、评估等，平均再延误23 d后才能口服普萘洛尔，远超快速增殖的3个月期限。因此，应在3月龄之内对瘤体进行严密监测和评估，有潜在增殖为高风险IH的患者，应尽早口服普萘洛尔。如新生儿或早产儿发生IH的部位危及生命、有功能损害的风险或有严重毁形的可能，不应继续等待，应在严密监测下口服普萘洛尔治疗[6,24]。此外，节段型和深在性IH增殖期可持续至9~12个月，少数患儿甚至增殖期持续至生后24个月[25]；而普萘洛尔除了有抑制瘤体增殖的作用，对于消退期瘤体也有加速其消退的积极作用[26,27,28]。基于以上两点，对于年龄超过通常界定的增殖期（即年龄大于6个月）甚至超过1岁的患儿，是否还需口服普萘洛尔，需要结合瘤体的分类、分型、是否还在增殖、瘤体是否已经严重影响容貌或是否对患儿及其家长的生活质量及心理造成危害来综合决定。
国外一项多中心、双盲、随机对照研究[4]显示，口服普萘洛尔3 mg·kg-1·d-1 6个月时，有效率达96%~98%，60%的患儿瘤体完全或几乎完全消退。而亚洲人对于普萘洛尔的血浆结合率和清除率较白种人低[29,30]，因此，中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组制定的《血管瘤和脉管畸形的诊断及治疗指南（2019版）》[13]推荐剂量为1.5~2 mg·kg-1·d-1，分2次服用，对于校正年龄（校正年龄=实际年龄-早产周数）小于3个月的患儿，给予1.5 mg·kg-1·d-1，对于校正年龄3个月以上者给予2 mg·kg-1·d-1。
用药前需向家长交待普萘洛尔治疗IH的作用及可能不良反应，家长需签署知情同意书，并了解患儿有否应用普萘洛尔的禁忌证，检查包括电解质、血糖、肝肾功能、心肌酶、甲状腺功能、心电图、心脏彩超、胸部X线摄片等。如患儿存在严重心肌损害、心功能障碍、Ⅱ~ Ⅲ度房室传导阻滞、发热、呼吸道感染、腹泻、甲状腺功能低下、严重肝损伤等，需对症处理，暂不宜口服普萘洛尔。
初次服药时严密监测血压、血糖、心率、呼吸等基本生命体征。尽管文献报道普萘洛尔是一种很安全的药物，首次服药时可以在门诊监测[31]，但鉴于普萘洛尔对心率、血压、睡眠等的影响，门诊观察缺少住院监测的严密性、连续性及应急处理能力，国内建议最初服药3 d内住院观察，尤其是年龄< 3个月的患儿，更应在服药初期严密监测生命体征及血糖情况。每12 h给药1次，初始剂量为半量（0.75 mg·kg-1·d-1或1 mg·kg-1·d-1），若血糖和生命体征平稳，24 h后增至全量（1.5 mg·kg-1·d-1或2 mg·kg-1·d-1）。服药期间定期复诊，服药前3个月每4周复诊1次，之后可8~12周复诊1次。复诊内容包括：根据体重变化调整药量；通过复查生化指标、血糖、心肌酶、心电图、心脏彩超监测不良反应；局部B超评价疗效。若出现心肌损害、心功能受损、喘息、低血糖等情况，应对症治疗或与相应科室会诊，在此期间，根据不良反应严重程度决定普萘洛尔剂量是否减量，不良反应严重时需停药[32]。
目前国内外口服普萘洛尔治疗IH无确切疗程标准，原则为瘤体临床消退，同时局部B超显示瘤体消退，未见血供，可考虑在1个月内逐渐减量至停药。停药过早极易出现复发，故服药疗程通常会超过1年，停药年龄经常会延续到15月龄以上。国内研究证明，口服普萘洛尔治疗IH停药后，28.1%的患儿复发，疗程未达到6个月是导致停药后复发的风险因素[33]。国外学者也认为，普萘洛尔停药后复发率达10%~15%，通过延长疗程（如服药持续时间≥ 12个月）可减少复发[34]，并达到更好的临床治疗效果，而不良反应并未增加[35]。最新研究[36]发现，IH有晚期复发的特征，对3岁以上复发患儿进行调查发现，复发年龄可持续至8.5岁；而复发的患儿中，大部分在早期曾接受普萘洛尔治疗，平均疗程13.7个月，但停药后瘤体复发；复发患儿瘤体部位通常位于面部（尤其位于三叉神经第三支支配区域及腮腺区域），多为混合性及深在性瘤体，分型多为节段型等。因此，确定服药疗程时应考虑瘤体特征和部位。位于鼻部、唇部、腮腺等部位的瘤体服药时间应长于其他部位；深在性血管瘤服药时间长于浅表性血管瘤；节段型血管瘤服药时间长于局灶型血管瘤，在掌握基本疗程的基础上，应根据瘤体特征选择个性化的服药疗程。停药后复发的患儿，如B超下瘤体血供仍较多，建议再次口服普萘洛尔治疗；如只是皮损表面再次变红，B超下瘤体血供不明显，则可辅助脉冲染料激光、局部外用β受体阻滞剂等治疗。
有研究者指出，长期口服普萘洛尔后可以骤停，不需减量停药[16]。但需要警惕普萘洛尔停药综合征（propranolol withdrawal syndrome）的发生，即普萘洛尔使用超过2周后，突然停药，24~48 h内有可能发生心脏超敏反应，表现为停药后心脏β肾上腺素兴奋性增加，引起血压升高和心率加快，并在4~8 d内达到峰值，2周后逐渐减弱[37]。更稳妥的停药方法为，在2~3周时间内逐渐减量至停药，通常为每周减量上周药量的一半，连续减3周，第4周停药，以减少突然停药可能出现的心脏不良反应。
普萘洛尔治疗儿童室上性心动过速、长QT综合征、肥厚性心肌病、偏头痛、法洛四联症、门静脉高压和甲状腺危象等疾病已有40多年的历史。尽管是一种安全的儿童用药物，但它可能降低心率和血压，并导致中枢神经系统症状和低血糖以及高反应性气道疾病患者的支气管痉挛[38]。普萘洛尔治疗IH最常见的不良反应为睡眠障碍、腹泻、四肢发冷及呼吸道症状等，但这些不良反应通常是一过性的，常发生在用药早期，对症治疗后不会影响继续用药；严重的不良反应如支气管痉挛、心动过缓、低血压和低血糖的发生率很低[4]。
针对普萘洛尔容易出现的不良反应，可采取一定措施减少其发生，如增加喂养频次，减少低血糖的发生；晚饭不晚于19点，餐后立即服药，可减少夜间心率减慢、低血压及梦魇的出现；若患儿出现喂养困难或哮喘症状，需及时停药，以避免出现危及生命的严重不良反应。生后1周内的新生儿容易出现严重的低心率、低血压及低血糖，不建议口服普萘洛尔治疗。
最近文献报道，IH患儿口服普萘洛尔至少半年，随访至3岁时，身高、体重及头围发育与正常指标未见差异，且早产儿不良反应发生率与足月儿比较差异无统计学意义[6]。因此，新生儿及早产儿不是口服普萘洛尔的绝对禁忌证，应综合评估瘤体情况，必要时可在严密监测下服药。此外，由于普萘洛尔能够跨越血脑屏障，早期人们对长期口服普萘洛尔导致精神运动系统的长期影响提出了疑问[39]。一项队列研究[40]对接受普萘洛尔治疗至少6个月、参与评价时年龄> 18个月的患儿进行精神运动发育评估，发现口服普萘洛尔对患儿没有负面影响。另一项病例对照研究纳入82例43~51月龄、至少口服普萘洛尔6个月的IH患儿，将其与正常患儿的生长发育进行比较，发现至4岁时生长发育风险没有增加[41]。根据目前的研究结果，普萘洛尔的不良反应轻微、可控，但长期服用后远期不良反应仍需在未来进一步监测。服用普萘洛尔期间不影响疫苗接种。
早产儿（胎龄< 37周）或低出生体重儿（出生时体重< 2.5 kg），尤其是出生胎龄< 34周的早产儿和治疗时体重< 2 kg的低体重儿，口服普萘洛尔治疗IH时，应结合患儿瘤体严重程度及造成生命威胁、器官残疾及永久毁形的风险及患儿身体整体发育情况，综合评估口服普萘洛尔对早产儿及低体重儿近期和远期的风险与收益，制定个性化治疗方案。使用普萘洛尔治疗的早产儿及低体重儿需住院监测，具体疗程、停药指征、停药方法、用药期间注意事项、不良反应监控及应对措施等细则同前。需要注意的是，早产儿、低体重儿由于发育不完善，更容易引起低血糖、腹泻等不良反应，应密切关注，若服药后不能耐受普萘洛尔，则需调整普萘洛尔剂量或选择其他治疗方案。早产儿及低体重儿口服普萘洛尔初始给药剂量见表1。
早产儿及低体重儿口服普萘洛尔给药剂量对照表
早产儿及低体重儿口服普萘洛尔给药剂量对照表
| 校正日龄（d） | 治疗时体重（kg） | 剂量（mg·kg-1·d-1） |
|---|---|---|
| ≤0 | ≤2 | 0.25 |
| >2 | 0.25 | |
| 0 ~ ≤ 14 | ≤2 | 0.25 |
| >2 | 0.5 | |
| 14 ~ ≤ 28 | ≤ 2.5 | 0.5 |
| > 2.5 | 1 | |
| 28 ~ ≤ 90 | ≤3 | 1 |
| >3 | 1.5 | |
| > 90 | ≤ 3.5 | 1.5 |
| > 3.5 | 2 |
目前国内以0.5%噻吗洛尔滴眼液及2%卡替洛尔滴眼液为主。
见β受体阻滞剂治疗IH药物选择原则。
对β受体阻滞剂过敏者禁用；Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞者禁用；瘤体局部皮肤有湿疹、溃疡等暂不宜使用。
行局部B超及心电图检查。
将4~6层医用纱布修剪至血管瘤大小，将滴眼液滴在修剪后的纱布上，要求完全湿透但不往下滴液，湿敷在血管瘤上；表面用保鲜膜封包，以固定纱布，并防止药液蒸发；每日敷2~3次，每次1 h，每0.5 h打开保鲜膜，视纱布干湿情况酌情添加滴眼液，以保证持续药物作用时间。敷完后，去除保鲜膜及纱布，擦干瘤体表面残留液体，局部外涂皮肤屏障修复剂，以显著减少瘤体表面湿疹及萎缩的发生[43]。
浅表性IH用至1岁之后或瘤体进入消退期；混合性IH用至2岁之后或瘤体进入消退期，若外用β受体阻滞剂不能控制瘤体增殖，则需改为口服普萘洛尔、外用β受体阻滞剂联合激光或局部注射等治疗。
可以骤停。
罕见，既往研究中外用β受体阻滞剂未见明显全身不良反应，可能与外用药的全身药物血浆浓度较低、对全身影响较小有关。如用药过程中出现持续性的低血压、低血糖、慢心率，心电图出现Ⅱ度以上房室传导阻滞等，需及时停药。
相对多见，可能是由于液体制剂引起瘤体皮肤刺激或浸渍，导致皮肤发红、脱屑及出现湿疹。故用药前瘤体表面存在湿疹样表现时，需先外用治疗湿疹的药物，用药过程中也可与治疗湿疹药物同时使用，同时积极外用皮肤屏障修复剂，可有效减少湿疹的发生。
经过10余年的临床积累及基础研究，临床应用β受体阻滞剂治疗IH已越来越成熟。本共识对口服普萘洛尔、外用β受体阻滞剂的适应证及应用细则进行总结、规范，但目前关于剂量、疗程、复发、远期不良反应等，仍需要进行更大规模的临床随机对照研究，以提供循证支持依据。
参加修订的专家名单（按拼音排序）：陈谨萍（广州市妇女儿童医疗中心皮肤科）、陈萍（徐州医科大学附属徐州儿童医院皮肤科）、迪力拜尔（乌鲁木齐市儿童医院皮肤科）、樊平申（第四军医大学西京皮肤医院）、付桂莉（华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院皮肤科）、甘立强（重庆医科大学附属儿童医院皮肤科）、高宇（温州医科大学附属第二医院 育英儿童医院皮肤科）、郭艳萍（哈尔滨市儿童医院皮肤科）、何洛芸（广西壮族自治区妇幼保健院皮肤科）、姬爱华（山东大学齐鲁儿童医院皮肤科）、李丽（首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科）、李萍（深圳市儿童医院皮肤科）、李钦峰（天津市儿童医院皮肤科）、李云玲（浙江大学医学院附属儿童医院皮肤科）、马琳（首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科）、钱华（苏州大学附属儿童医院皮肤科）、钱秋芳（上海市儿童医院皮肤科）、舒虹（昆明市儿童医院皮肤科）、宋俐（郑州大学附属儿童医院皮肤科）、汤建萍（湖南省儿童医院皮肤科）、王华（重庆医科大学附属儿童医院皮肤科）、王榴慧（复旦大学附属儿科医院皮肤科）、王永平（长春市儿童医院皮肤科）、卫风蕾（大连市儿童医院皮肤科）、徐子刚（首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科）
执笔者 李丽 马琳 王华 汤建萍 李萍
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
