中国内镜黏膜下剥离术相关不良事件防治专家共识意见(2020,无锡)
中华消化内镜杂志, 2020,37(6) : 390-403. DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20200429-00372

恶性肿瘤已经成为我国国民健康头号杀手[1],2015年全年全国新发恶性肿瘤429.2万例,死亡281.4万人。其中,食管癌、胃癌和结直肠癌新发153.4万例,死亡106.4万人,分别占全年恶性肿瘤新发和死亡总数的35.7%和37.8%,给国民健康带来沉重负担[2]。消化道癌的预后与临床分期具有显著相关性,早期癌内镜下切除后五年生存率可达90%以上,而中晚期癌经手术、放疗和化疗等治疗后五年生存率仍不足30%[3]。因此,早诊及内镜下切除是治疗消化道癌必由之路。

近年来,随着筛查理念和内镜技术的普及,我国消化道早期癌的检出率不断提高。内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)作为内镜下治疗消化道病变的微创手术,其技术日趋发展成熟,临床普及度不断提高,多项国际指南和共识均推荐ESD作为早期胃癌、食管癌及其癌前病变,扁平、凹陷及侧向发育型结直肠病变的首选治疗方式[4,5,6,7,8,9,10]。然而,ESD较内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)技术难度大、操作耗时长,对内镜操作者要求更高,出血、穿孔和狭窄等不良事件发生率也较EMR更高,部分严重不良事件甚至可危及患者生命或严重影响生活质量[10]。因此,正确认识和规范防治ESD相关不良事件对于提升我国ESD开展质量和推进消化道癌早诊早治工作具有重要意义。国家消化内镜专业质控中心、国家消化系统疾病临床医学研究中心(上海)、国家消化道早癌防治中心联盟、中国医师协会内镜医师分会、中华医学会消化内镜学分会和中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员会组织国内ESD领域专家,在参考国内外文献的基础上,经过充分讨论形成本专家共识,期望为ESD相关不良事件防治提供指导和参考。

本共识制定流程如下:(1)成立共识制定筹备小组。(2)分组进行文献检索、筛选、证据总结与陈述。检索文献的发表时间:截止日期2019年12月;检索关键词:"内镜黏膜下剥离术""并发症""不良事件""出血""穿孔""狭窄""危险因素""预防""治疗"等;检索数据库:PubMed、中国知网(CNKI)、万方数据。(3)形成陈述意见后,采用"推荐等级的评估、制定与评价(GRADE)系统"评估证据质量和推荐强度[11],证据质量分为高质量、中等质量、低质量和很低质量4个等级,推荐强度分为强推荐和弱推荐2个等级,由本领域专家经过投票决定,不推荐条目未列入共识。(4)召开专家研讨会,对推荐意见进行审核和投票评分,形成最终推荐意见并决定推荐强度。本指南制定过程中采用的专家推荐意见投票选项及推荐强度评定标准见表1

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表1

本指南采用的专家推荐意见投票选项及推荐强度评定标准

表1

本指南采用的专家推荐意见投票选项及推荐强度评定标准

项目 选项内容或强度标准
专家推荐意见投票选项
A 完全赞同(必不可少)
B 部分赞同,推荐(应该做到,但未必必不可少)
C 视情况而定
D 不赞同
推荐强度
强推荐 投票A的专家超过3/4
弱推荐 未达到强推荐要求但投票A或B的专家超过3/4
不推荐 未达上述标准,不列入最终推荐
一、相关定义
1.出血

出血是ESD治疗过程中最常见的不良事件,包括术中出血(intraprocedural bleeding)和迟发性出(delayed bleeding)。术中出血是指ESD手术过程中操作引起的任何出血;迟发性出血是指ESD术中充分止血的情况下,术后人工溃疡灶所致的出血。目前不同研究对迟发性出血的定义不尽相同,大部分研究将其定义为ESD术后人工溃疡明显出血且需要再次内镜下止血的情况。Kim等[12]详细定义了术后迟发性出血的标准,可供临床实践及研究参考,具体为:(1)出现呕血、黑便、头晕等不适症状;(2)血红蛋白下降>20 g/L;(3)血压下降>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或心率增加>20次/min;(4)胃镜检查提示ESD术后溃疡出血(Forrest Ⅰ型/Ⅰa、Ⅱb型),以上指标至少满足2项。

2.穿孔

穿孔是指胃肠道管壁穿破,导致胃肠道腔内与腹腔或胸腔相通的状态,是ESD最严重的不良事件之一,若未及时处理可出现严重气腹、纵隔气肿或腹膜后气肿及弥漫性腹膜炎等。穿孔根据发生的时间可分为术中穿孔和迟发性穿孔,术中穿孔指ESD手术操作直接导致的穿孔;而迟发性穿孔指ESD手术期间无穿孔,ESD术后即刻无症状或游离气体存在,而术后突然出现腹膜刺激症状或胸痛,或术后腹部平片、胸腹部CT提示有游离气体存在的情况[13,14]

3.狭窄

ESD术后狭窄指ESD术后瘢痕纤维组织增生导致消化道管腔直径变小,影响消化道内容物正常通过的情况。

二、食管病灶ESD
1.出血

食管ESD术后出血发生率较低,多篇文献报道为0~0.7%[15,16,17,18,19,20,21],另有一篇小样本研究报道为5.2%[22],目前食管ESD出血相关研究较少,不足以形成推荐陈述,其处理原则与上消化道出血一般相同。

2.穿孔

[陈述1]ESD导致食管黏膜缺损>3/4周径是术中穿孔危险因素(低质量,弱推荐)

据文献报道,食管ESD术中穿孔发生率为0~6.9%[15,16,17,18,19,20,21,22],目前相关研究仍不充分。Noguchi等回顾分析了156例食管鳞癌ESD,得出食管黏膜缺损>3/4周径是ESD术中穿孔独立危险因素[OR=7.37(95%CI:1.45~37.4)][23]。食管ESD术中穿孔大部分可首先尝试内镜下夹闭及保守治疗,纵隔感染严重者需考虑纵隔引流并协同胸外科评估手术指征[24]

[陈述2]食管ESD术中采用CO2注气可显著减少术后纵隔气肿(中等质量,强推荐)

因食管管壁无浆膜层,食管ESD即使不导致穿孔,术后仍有部分患者出现不同程度的纵隔气肿。少量纵隔气肿可无症状,中、大量气肿可引起胸闷、呼吸困难和全身炎症反应等。Maeda等[25]报道,食管ESD术中采用CO2注气术后纵隔气肿发生率为0,显著低于采用空气注气的对照组(6.6%,P<0.05)。一项随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)将46例食管ESD患者随机分配至CO2组与空气组,结果显示,CO2组较空气组术后即刻CT观测到的纵隔气肿发生率显著降低(17%比55%,P=0.012)[26]

3.狭窄

由于食管管腔狭小,且环周病变多,狭窄是食管ESD术后最常见的不良事件[27]。一项纳入15个研究的Meta分析结果显示,食管鳞癌ESD术后狭窄发生率约为11.6%[28]。目前关于ESD术后食管狭窄的危险因素、预防和治疗均已有较多研究,特别是狭窄预防方面进展迅速。

[陈述3]食管ESD术后黏膜缺损>3/4食管周径是术后狭窄的高危因素(中等质量,强推荐)

[陈述4]食管ESD术后黏膜缺损>3/4食管周径者应采取措施预防食管狭窄(高质量,强推荐)

Ono等[29]回顾性分析了65例食管ESD术后狭窄发生情况,多因素分析结果显示,黏膜缺损>3/4周径[OR=44.2(95%CI:4.4~443.6)]和病灶浸润至M2层[OR=14.2(95%CI:2.7~74.2)]是发生术后狭窄的独立危险因素,其中黏膜缺损>3/4周径者术后狭窄率达83.3%。Mizuta等[30]报道了42例食管ESD术后的7例狭窄,分析显示,黏膜缺损大于周径的71%预测术后狭窄的灵敏度和特异度分别为100%和97.1%。

Ezoe等[31]报道了41例大于食管3/4周径的ESD患者的预后,29例患者接受预防性球囊扩张,12例患者无预防措施,结果显示,接受与未接受球囊扩张者术后狭窄发生率分别为59%及92%(P=0.04)。内镜下球囊扩张术、内镜下长效糖皮质激素注射及口服糖皮质激素用于预防食管ESD术后狭窄均已有研究报道。一项纳入7个研究的Meta分析结果显示,上述预防性治疗措施可降低食管ESD术后狭窄发生率[风险差值:-0.36(95%CI:-0.55~-0.18)],并减少所需内镜球囊扩张治疗的次数[均数差值:-8.57(95%CI:-13.88~-3.25)][32]

[陈述5]内镜下球囊扩张术可预防并治疗ESD术后食管狭窄(中等质量,强推荐)

[陈述6]可尝试内镜下局部注射长效糖皮质激素预防食管ESD术后狭窄(低质量,弱推荐)

[陈述7]在排除禁忌证的前提下,可尝试口服糖皮质激素预防食管ESD术后狭窄(低质量,弱推荐)

[陈述8]可尝试内镜下食管临时支架置入术预防食管ESD术后狭窄(低质量,弱推荐)

狭窄的预防是大于食管3/4周径病灶ESD术后需要面对的重要问题,食管ESD术后狭窄预防措施研究汇总见表2。在纤维瘢痕组织开始形成前进行预防性球囊扩张,食管狭窄形成后开展多次治疗性球囊扩张,是目前防治食管ESD术后狭窄标准治疗手段[31]。糖皮质激素具有抑制成纤维细胞增殖及纤维合成作用,目前已有研究显示内镜下局部注射长效糖皮质激素及口服糖皮质激素对预防食管ESD术后狭窄均有一定作用。内镜下局部注射具体方法为:ESD手术操作完成后以25 G注射针将浓度5~10 mg/mL曲安西龙每次0.5~1.0 mL点状分散注射于ESD人工溃疡基底部[33,34,35]。口服糖皮质激素即ESD术后开始每日口服30 mg泼尼松,每周逐渐减量,达到总疗程8周后停药[36,37,38]。此外,已有初步证据显示,ESD术后预防性放置覆膜自膨胀金属支架,8周后取出支架,可显著降低食管狭窄发生率[39,40]。上述方式均可尝试用于预防食管ESD术后狭窄,但仍需高质量随机对照研究进一步验证。内镜下自体黏膜上皮细胞移植[41]、内镜下可降解支架置入[42]、内镜下聚乙醇酸(PGA)片及纤维蛋白胶覆盖[43]等技术也有文献报道用于预防食管ESD术后狭窄,但尚无足够文献及临床应用经验支持,不足以列入推荐意见。

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表2

食管内镜黏膜下剥离术后狭窄预防措施研究汇总

表2

食管内镜黏膜下剥离术后狭窄预防措施研究汇总

研究者 发表年份 设计类型 纳入人群 样本量(试验/对照) 干预(试验组/对照组) 结果
狭窄发生率(试验/对照) 球囊扩张次数(试验/对照)
Hashimoto等[33] 2011 前瞻性历史对照研究 黏膜缺损大于3/4周径者 21/20 内镜下长效糖皮质激素注射/无干预 19%/75% 1.7/6.6
Hanaoka等[34] 2012 前瞻性历史对照研究 黏膜缺损大于3/4周径者 30/29 内镜下长效糖皮质激素注射/无干预 10%/66% 0/2
Takahashi等[35] 2015 随机对照试验 黏膜缺损大于3/4周径者 16/16 内镜下长效糖皮质激素注射/无干预 62.5%/87.5% 6.1/12.5
Yamaguchi等[36] 2011 回顾性研究 黏膜缺损大于3/4周径者 19/22 口服糖皮质激素/预防性球囊扩张 5.3%/31.8% 1.7/15.6
Isomoto等[37] 2011 前瞻性研究 环周病灶切除者 4/3 口服糖皮质激素/预防性球囊扩张 50%/100% 3.25/32.7
Sato等[38] 2013 回顾性研究 环周病灶切除者 10/13 口服糖皮质激素/预防性球囊扩张 13.8/46.3
Ye等[40] 2015 病例系列 环周病灶切除者 23/- 预防置入覆膜自膨胀金属支架 17.4%/-
Wen等[39] 2014 随机对照试验 黏膜缺损大于3/4周径者 11/11 预防置入覆膜自膨胀金属支架/不置入支架 18.2%/72.7% 0.45/3.9
Ohki等[41] 2012 前瞻性研究 黏膜缺损大于2/3周径者 9/- 内镜下自体黏膜上皮细胞移植 11.1%/-

注:"-"代表原研究未提供该数据

三、胃部病变ESD
1.术中出血

[陈述9]胃部ESD术中出血的危险因素包括:病灶位于胃部中上2/3和病灶直径>30 mm(中等质量,强推荐)

胃部血供丰富,术中出血在胃部ESD中较为常见,文献报道其发生率为7%~45.1%[44,45,46,47]。胃不同部位血供情况不尽相同,解剖学及大体病理学研究显示,胃体部血管密度和直径都显著大于胃窦部[45]。Oda等[47]总结报道了945例ESD术中出血发生情况,结果显示胃部上2/3病灶术中出血发生率为8%,而胃部下1/3病灶出血发生率为3%(P<0.05);直径<30 mm病灶术中出血发生率为5%,而直径≥30 mm病灶术中出血发生率为12%(P<0.001)。另一项纳入167例ESD的研究结果显示,胃体部及胃窦部病变术中出血发生率分别为20.6%和6.7%(P=0.007),经多因素分析校正后,病变位于胃窦部是术中出血的独立保护因素(OR=0.254,95%CI:0.09~0.69)[44]

[陈述10] ESD过程中对发现裸露的血管应进行预防性止血(极低质量,强推荐)

术中出血可严重影响内镜视野清晰度,导致手术中断、失败,甚至引起失血性休克[48]。虽无临床研究结果直接支持,但术中预防性止血可降低术中出血发生率、提高手术安全性已成为共识[49]。《胃内镜黏膜下剥离术围术期指南》[8]指出:在ESD操作中,预防出血比止血更重要,剥离过程中对发现裸露的血管进行预防性止血是减少出血的重要手段。微小血管的止血以内镜下局部应用药物止血为主,药物包括去甲肾上腺素、凝血酶和矛头蝮蛇血凝酶等。注射用矛头蝮蛇血凝酶,加速纤维蛋白原水解为纤维蛋白,在血管破损处促进止血栓形成并加以巩固,对微小血管止血效果显著[50]。对较小的黏膜下层血管,可用各种切开刀、铥激光电凝。对于较粗的血管,可采用止血钳钳夹后电凝。

[陈述11]ESD术中出血在充分冲洗辨清出血点后应首选内镜下电凝止血,必要时内镜下应用止血夹止血(低质量,强推荐)

ESD术中内镜止血包括以下方法:(1)药物止血。在剥离的过程中,少量渗血可直接用0.9%NaCl溶液或8%冰去甲肾上腺素冲洗创面,使微血管收缩而且可明确出血部位并进一步止血。其不良反应少见,但对于高龄合并心血管疾病患者需谨慎[8]。亦可采用4~6单位注射用矛头蝮蛇血凝酶,溶于40~60 mL生理盐水,行创面局部喷洒,每间隔30秒喷洒20 mL。这样能更清晰地分辨出血点,出血部位易被发现,且创面更为整洁,迟发性出血发生率更低[51]。(2)氩离子凝固法(argon plasma coagulation,APC):是一种与黏膜组织非接触类型的止血方法,通过前方或侧方的探头喷洒氩气以凝固组织达到止血目的,对于术中及术后创面的渗血较为有效,通常采用流量1.8 L/min、45 w功率。APC的缺点在于可能造成部分组织损伤;在止血过程中会产生较大的烟雾,影响操作视野,往往需要频繁地吸除;对搏动性出血无效等。(3)电凝:对于直径<2 mm的血管使用高频电刀头端或热活检钳电凝止血,尤其适用于可见血管出血及血管聚集的情况,但也应注意:反复、多次地电凝止血可能造成组织损伤,甚至导致消化道穿孔、幽门梗阻等严重并发症。(4)止血钳:对直径>2 mm的血管可通过夹闭血管及周围组织进行电凝止血,但是该法会降低黏膜下层的隆起高度,易引发穿孔。(5)止血夹:止血夹可以有效控制创面出血且不会造成组织损伤,但是可能影响切刀的操作,阻碍术者的操作视野及妨碍其他部位的止血,其主要用于ESD术后创面裸露的较大血管的预防出血及术中其他内镜止血方法难以控制的较大量的出血。

2.迟发性出血

[陈述12]胃部ESD术后迟发性出血的危险因素包括:使用双联抗血小板药、慢性肾病或血液透析、心脏疾病、病灶直径>20 mm、切除样本直径>40 mm、平坦/凹陷性病灶、病理为癌、手术时间长于60 min(中等质量,强推荐)

迟发性出血是胃部ESD术后常见不良事件,不同研究报道的发生率差异较大,介于1.8%~15.6%之间[52,53,54,55,56]。差异较大的原因可能是不同研究对迟发性出血定义和诊断标准不同。一项纳入了74项研究的Meta分析显示,胃ESD术后迟发性出血发生率为5.1%(95%CI:4.5%~5.7%),各研究间的异质性较大[56]。目前已有较多研究对胃部ESD术后迟发性出血的危险因素进行探讨,Libânio等[56]2016年对74篇相关研究进行了Meta分析,本共识推荐采纳其中有大于1项研究支持且Meta分析结果有意义的因素作为危险因素(表3)。

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表3

本共识推荐采纳的胃部内镜黏膜下剥离术后迟发性出血危险因素[56]

表3

本共识推荐采纳的胃部内镜黏膜下剥离术后迟发性出血危险因素[56]

危险因素 支持研究数 总研究数 合并后OR值(95%CI)
患者因素
合并慢性肾病 6 13 3.38(2.31~4.97)
慢性肾病同时血液透析 3 6 3.94(2.24~6.94)
心脏疾病 2 15 1.54(1.05~2.25)
使用双联抗血小板药 2 2
病灶因素
病灶直径>20 mm 6 6 2.70(1.44~5.06)
切除样本直径>40 mm 6 6 2.51(1.78~3.55)
平坦/凹陷性病灶 2 10 1.43(1.12~1.84)
病理为癌 2 14 1.46(1.12~1.91)
手术因素
手术时间长于60 min 4 10 2.05(1.19~3.55)

注:"-"代表Libânio等[56]研究中未提供

[陈述13]ESD术前1周一般应停用抗凝药及抗血小板药,对于血栓高危患者,应与心血管医师商议停药风险及获益(低质量,弱推荐)

ESD迟发性出血与抗血小板药、抗凝药应用的关系目前研究仍不充分。Tounou等[57]和Kawai等[58]的研究均观察到双联抗血小板治疗显著增加ESD术后出血发生率。Lim等[59]、Matsumura等[53]和Sanomura等[60]的研究显示服用阿司匹林单药者ESD术前即使不停药也不会增加术后出血风险,但Cho等[61]研究显示不停用阿司匹林使ESD术后出血发生率提升至21.1%。Libânio等[56]的Meta分析结果显示服用抗血小板药物为ESD术后出血的危险因素(OR=1.63),如术前1周停服抗血小板药,则术后出血发生率无明显增加。单用噻吩并吡啶类药物、肝素和直接口服抗凝药物与ESD术后出血的关系目前尚无充分数据支持。欧洲消化内镜协会及美国消化内镜协会均于2016年发布内镜操作期间抗凝及抗血小板药物管理指南,两指南均将ESD列为出血高危操作,并推荐血栓低危患者提前5~7 d停用噻吩并吡啶类药物和华法林,提前48 h停用直接口服抗凝药物[62,63]。血栓高危患者则需与心血管医师商议停药风险及获益,服用抗血小板药物者视情况单药维持,服用华法林者视情况行肝素桥接治疗。

[陈述14]ESD操作结束后对可见血管进行内镜下预防性止血可降低迟发性出血风险,但应避免过度重复电凝(中等质量,强推荐)

Takizawa等[64]回顾性分析了1 083例胃部ESD操作,其中351例在ESD操作结束后对人工溃疡创面所有可见的裸露血管进行预防性电凝,多因素分析显示,未行预防性电凝是ESD迟发性出血的独立危险因素(OR=2.47,95%CI:1.27~4.80)。Mukai等[65]报道,ESD术后对溃疡面裸露血管进行止血钳电凝联合止血夹治疗组迟发性出血发生率为1.3%,显著低于单纯电凝组(4.5%,P<0.05)。虽然预防性电凝能降低迟发性出血发生率,但过度电凝可导致电凝后综合征或迟发性穿孔。电凝后综合征是胃肠道肌层和浆膜层组织受电凝能量损伤而引起的以腹痛、发热和白细胞增高等为表现的临床综合征,严重者可导致肌层及浆膜层组织坏死,进而导致迟发性穿孔。因此ESD术后预防性止血时,推荐电凝联合止血药一起使用,防止损伤溃疡基底部胃肠道组织。内镜下创面局部喷洒注射用矛头蝮蛇血凝酶,迟发性出血发生率更低[50,51]

[陈述15]胃部ESD术后4~8周建议应用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)预防迟发性出血(高质量,强推荐)

胃ESD术后应常规应用抑酸剂以提高胃内pH值,促进人工溃疡愈合,减少迟发性出血发生。临床研究证实,PPI在减少胃ESD术后迟发性出血和促进医源性溃疡愈合方面效果优于H2受体拮抗剂[66,67]。一项纳入5项RCT研究的Meta分析结果显示,PPI在减少迟发性出血方面显著优于H2受体拮抗剂(P=0.02,OR=0.41,95%CI:0.20~0.85),而且疗程为8周时与H2受体拮抗剂相比,PPI减少ESD术后溃疡出血的作用也更明显(P=0.007,OR=0.36,95%CI:0.17~0.76)[66]。一项纳入74项研究的Meta分析亦证实,应用H2受体拮抗剂代替PPI是ESD术后出血的危险因素[56]。因此,推荐PPI作为胃ESD术后减少出血和促进医源性溃疡愈合的首选药物。

研究显示,切除标本直径>40 mm、术中反复电凝止血、凝血功能异常、合并糖尿病等为胃ESD术后医源性溃疡延迟愈合的危险因素[68,69,70]。Oh等研究显示,几乎所有ESD术后初始直径≤30 mm的溃疡在PPI治疗4周时按溃疡愈合程度被归为小溃疡组(4周时溃疡面积≤10 mm2),而大部分ESD术后初始溃疡直径>40 mm的溃疡在4周时被归为大溃疡组(4周时溃疡面积>10 mm2)。对于ESD术后直径≤30 mm的溃疡,PPI治疗4周可能已足够,但对于术后溃疡直径>40 mm的患者则需要延长治疗时间[68]。Lee等进行的一项前瞻性研究亦显示,在ESD术后溃疡直径>40 mm的患者中,PPI治疗8周组的溃疡完全愈合率显著高于PPI治疗4周组(83.3%比42.6%,P<0.01)[71]。因此,伴有上述胃ESD术后人工溃疡延迟愈合危险因素的患者建议至少接受8周的PPI治疗,并可酌情增加PPI用量或加用胃黏膜保护剂。

Ono等[72]开展的随机对照研究显示,ESD术前1 d开始应用PPI与术后开始应用者相比,2组迟发性出血发生率差异无统计学意义。一项纳入4项RCT的Meta分析显示,ESD术前开始应用PPI对术后出血发生率无显著影响[73]。基于上述证据,目前不推荐ESD术前开始应用PPI。但ESD术前应用PPI对术中出血发生率的影响目前研究仍不充分。近期有研究显示,术前开始应用PPI较术后应用可缩短手术操作时间、加快黏膜愈合速度[74]。上述结果仍需随机对照研究进一步加以验证。

[陈述16]胃部ESD术后在PPI基础上联用胃黏膜保护剂促进人工溃疡愈合(高质量,强推荐)

胃黏膜保护剂在促进ESD人工溃疡愈合中与PPI有一定协同作用。一项纳入6项RCT的Meta分析显示,PPI联用瑞巴派特组ESD术后溃疡愈合率显著高于单用PPI组(OR=2.40,95%CI:1.68~3.44),且上述优势在4周疗程组和8周疗程组都存在[75]

[陈述17]ESD术后常规二次内镜诊治无益于降低ESD迟发性出血发生率(高质量,强推荐)

既往有研究显示,常规二次内镜检查可降低上消化道出血患者再出血发生率。Goto等[76]回顾性分析454例胃ESD结果显示,术后1~2 d实施二次内镜检查前后迟发性出血发生率分别为2.8%和2.5%,二者差异无统计学意义,提示ESD术后二次内镜检查必要性不强。SAFE试验是一项多中心随机对照研究,纳入262例胃部ESD,随机分配至常规二次内镜组和对照组,二次内镜组术后第1天常规行胃镜检查并处理新发出血,该研究结果显示,二次内镜组和对照组术后出血发生率分别为5.4%和3.8%,对照组非劣于二次内镜组,因此不推荐ESD术后常规行二次内镜检查[77]。一项纳入3项RCT的Meta分析进一步证实了上述结果[78]。因此本共识不推荐ESD术后二次内镜检查预防ESD术后出血。

内镜下组织遮盖技术即ESD操作完成后内镜下应用聚乙醇酸(PGA)片和纤维蛋白胶覆盖人工溃疡创面,以期降低术后迟发性出血、穿孔等不良事件的发生率。Tsuji等[79]纳入45例胃部ESD的非随机历史对照试验结果显示,应用组织遮盖技术组与对照组迟发性出血发生率分别为6.7%和22.0%(P=0.041),提示组织遮盖技术预防术后出血具有良好效果。Kataoka等[80]2019年发表的RCT纳入了140例具有出血高危因素的胃部ESD,随机分配至PGA组与对照组,结果显示,PGA组与对照组术后出血发生率分别为4.5%和5.7%(P=0.99)。内镜下组织遮盖技术预防ESD迟发性出血的效果仍需大样本的随机对照研究进一步验证,本共识暂未列入推荐称述。

[陈述18]胃部ESD术后迟发性出血应首选内镜下止血,同时建议应用大剂量PPI(80 mg静脉推注+8 mg/h持续输注72 h)(中等质量,弱推荐)

内镜及PPI在上消化道出血中的应用价值已达成广泛共识。《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年4月·长沙)》[10]及《胃内镜黏膜下剥离术围术期指南》[8]均推荐胃部ESD术后迟发性出血应首选内镜下止血。《胃内镜黏膜下剥离术围术期指南》推荐,对于大量出血患者,推荐静脉应用PPI,以迅速提高胃内pH值达6以上,促进血小板聚集和防止血凝块溶解,有利于止血和降低上消化道出血患者再出血发生率,预防再出血的发生。

3.术中穿孔

[陈述19]胃部ESD术中穿孔的危险因素包括:病灶位于胃上半部分、病灶直径>30 mm、溃疡型病灶或存在黏膜下浸润、手术时间长于2 h(中等质量,强推荐)

根据文献报道,ESD术中穿孔发生率为1.2%~5.2%[47]。既往已有较多研究探讨胃部ESD术中穿孔的危险因素,本共识意见推荐采纳有2项以上大样本研究支持的危险因素。Oda等[47]回顾分析了1 033例胃部ESD,结果显示,胃部中上2/3术中穿孔发生率5%,胃部下1/3发生率1%(P<0.001);溃疡型病灶术中穿孔发生率6%,不伴溃疡形成的病灶发生率3%(P<0.05)。Toyokawa等[52]回顾性纳入了1 123例胃部ESD,多因素分析结果显示,病灶位于胃上半部分是术中穿孔的独立危险因素(OR=4.88,95%CI:2.21~10.75)。Ohta等[81]回顾性纳入了1 795例胃部ESD,多因素分析结果显示,病灶位于胃上半部分(OR=2.4,95%CI:1.3~4.7)、病灶直径>20 mm(OR=1.9,95%CI:1.0~3.5)是术中穿孔的独立危险因素。Yoo等[82]823例胃部ESD的多因素分析结果显示,病灶位于胃上半部分、存在黏膜下纤维化、手术时间长于2 h是术后穿孔的独立危险因素。Miyahara等[83]1 190例胃部ESD的多因素分析结果得出,病灶存在黏膜下浸润是术中穿孔的独立危险因素(OR=8.8,95%CI:4.2~18.6),同时进一步证实了病灶部位与术中穿孔的关系(OR=5.5,95%CI:2.1~14.4)。Mannen等[84]报道,手术时间长于2 h是ESD术中穿孔的独立危险因素。Ohnita等[85]研究显示,病灶位于胃上半部、溃疡型病灶、病灶直径>30 mm是难以整块切除和术中穿孔的危险因素。

基于上述证据,本共识推荐采纳病灶位于胃上半部分、病灶直径>30 mm、溃疡型病灶或黏膜下浸润、手术时间长于2 h为ESD术中穿孔的危险因素。病灶位于胃上半部分是目前证据最充分的危险因素,可能存在如下机制:(1)胃体上半部分胃壁厚度较胃窦部更薄;(2)胃体上半部分病灶行ESD需倒镜操作,操作难度增大;(3)胃上半部血供较下半部更加丰富,因此术中电凝止血操作更多。病灶直径大、溃疡型病灶或存在黏膜下浸润、手术时间长等均有可能导致术中胃壁损伤增加,进而导致穿孔。

[陈述20]大部分胃ESD术中穿孔可首先尝试内镜下夹闭(低质量,强推荐)

传统观点认为,胃肠道穿孔后其内容物流入腹腔引发腹膜炎,需外科手术治疗[48]。ESD导致的穿孔多数较小且呈线形,且术前禁食水,术中穿孔发现较早,因此穿孔部位污染较轻,存在非外科治疗机会[86]。目前内镜下治疗胃肠道穿孔较为成熟的技术有经内镜孔道金属夹系统(through-the-scope clip,TTSC)和内镜外侧金属夹系统(over-the-scope clip,OTSC)[87]。Binmoeller等[88]于1993年首次报道使用TTSC成功治疗胃平滑肌瘤术后穿孔。Minami等[89]报道,对于孔径<1 cm穿孔单独使用内镜夹封闭,如孔径>1 cm则借助大网膜进行夹闭,利用上述方法,117例胃EMR术后穿孔中115例(98.3%)经内镜下TTSC夹闭治疗成功。Kim等[90]报道,74例上消化道ESD术后穿孔中72例(97.3%)经内镜下TTSC夹闭治疗成功,上述患者后续均未行外科手术治疗。与TTSC相比,OTSC可一次性咬合更多组织,因此在直径较大穿孔的治疗中具有一定优势。Nishiyama等[91]报道了6例胃部ESD术后穿孔,经OTSC治疗后均避免了后续外科手术,成功率达100%。其他治疗方法包括内镜下缝合技术、内镜吻合器和内镜封堵系统等,初步报道显示均有一定应用前景,但相关器械及技术仍需进一步发展及验证。

[陈述21]采用CO2代替空气注气可能减少ESD术后胃肠积气和气腹症相关不良事件发生率(低质量,强推荐)

《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年4月·长沙)》[10]及《胃内镜黏膜下剥离术围术期指南》[8]均指出,采用CO2代替空气注气可能减少胃ESD穿孔导致气腹症的发生率。《胃内镜黏膜下剥离术围术期指南》[8]进一步指出,CO2注气可预防气腹引起的呼吸循环不稳定,并减轻术后呕吐、腹胀等症状,同时还可预防空气栓塞发生。目前尚无直接研究表明采用CO2代替空气注气可能减少ESD穿孔导致气腹症及气腹相关并发症的发生率。Maeda等[92]研究显示,ESD术中采用CO2注气组较空气注气组术后CT观测到的胃肠道残余气体量明显减少(643 mL比1 037 mL,P<0.05)。一项纳入4项RCT的Meta分析结果显示,CO2注气组较空气注气组术后腹痛发生频率及程度更低,但二组手术时间、术后出血及穿孔等并发症发生率差异均无统计学意义[93]

4.迟发性穿孔

据文献报道,胃ESD术后迟发性穿孔发生率相对较低,为0.1%~0.45%[13,14,94]。目前认为迟发性穿孔的发生可能与ESD期间电灼烧或反复电凝,造成胃壁缺血性改变,导致组织坏死有关。Suzuki等[13]报道了4 943例胃ESD术后7例迟发性穿孔,多因素分析显示管状胃(食管切除术后将胃管拉至胸腔以代替食管)可能是其独立危险因素。Hanaoka等[14]报道了1 329例胃部ESD术后6例迟发性穿孔,其中5例穿孔位置位于胃上1/3。目前关于迟发性穿孔发生机制及危险因素的研究仍不充分,不足以形成推荐意见。

[陈述22]ESD术后迟发性穿孔需协同相应外科医师制定治疗方案,如穿孔较小、感染不明显可尝试内镜下夹闭配合内科保守治疗(低质量,强推荐)

ESD术后迟发性穿孔一般较术中穿孔直径大、发现晚,相当一部分患者需外科手术。Suzuki等[13]和Hanaoka等[14]报道的ESD术后迟发性穿孔的外科手术率分别为43%及83%。出现迟发性穿孔时,若穿孔较小、发现早,且未发生广泛性腹膜炎,可考虑保守治疗,如在CO2注气的情况下用endoloop-endoclip技术、OTSC关闭迟发性穿孔造成的胃壁缺口。虽然部分患者通过保守治疗和谨慎随访可成功治疗迟发性穿孔,但是如果穿孔未能闭合或者怀疑出现腹膜炎征象,应当请外科医生参与评估是否需要外科治疗[8,86]

5.狭窄

[陈述23]胃部ESD病灶靠近贲门、幽门,术后黏膜缺损>3/4环周或切除纵向长度>5 cm需警惕术后狭窄(中等质量,强推荐)

[陈述24]内镜球囊扩张术可有效治疗大部分胃ESD术后狭窄(中等质量,强推荐)

胃部ESD术后狭窄整体发生率较低,为0.8%~2.5%[27,95,96,97,98,99]。Tsunada等[98]2008年报道了5例胃部ESD术后狭窄,其中1例因胃流出道完全梗阻行外科手术,4例接受内镜球囊扩张治疗,但2例治疗过程中发生穿孔。胃部内镜球囊扩张术近年应用逐渐广发、发展逐渐成熟。Coda等[95]报道了2 011例胃部ESD术后发生的15例狭窄,其中贲门病变狭窄发生率17%,幽门病变8%,术后黏膜缺损>3/4环周或切除纵向长度>5 cm是术后狭窄的危险因素,上述15例(100%)狭窄经内镜球囊扩张治疗均获成功,其中贲门病变平均扩张5次、幽门病变9次。Iizuka等[96]报道了6例ESD术后狭窄,证实了上述危险因素,6例中5例(83.3%)经内镜球囊扩张治疗成功,1例发生穿孔。Kakushi等[97]报道了47例胃部ESD术后狭窄,其中41例(87.2%)内镜球囊扩张治疗成功,4例扩张中发生穿孔。Sumiyoshi等[99]分析24例胃部ESD术后狭窄病例得出,行预防性扩张者可能比治疗性扩张者并发症发生率更低。这提示在狭窄瘢痕形成前开始内镜球囊扩张具有更大获益,但目前证据尚不足以推荐行预防性扩张。

四、结直肠病灶ESD

结直肠ESD的疗效和安全性已得到广泛验证。Meta分析显示,结直肠ESD术后迟发性出血发生率为2%(95%CI:1%~2%)、穿孔发生率为4%(95%CI:4%~6%),迟发性出血发生率低于胃部病灶ESD[100]。目前尚无研究报道结肠ESD术中出血发生率及影响因素。

1.迟发性出血

[陈述25]结直肠ESD术后迟发性出血的危险因素包括:病灶部位位于直肠、病灶直径>40 mm和服用抗血小板药物(中等质量,强推荐)

Terasaki等[101]报道了377例结直肠ESD术后的25例(6.6%)迟发性出血,多因素分析显示,病灶位于直肠是术后迟发性出血的独立危险因素(OR=4.19,95%CI: 1.79~10.62,P=0.000 9)。直肠ESD术后更易出血可归结于如下原因:(1)直肠大直径病变比例更高;(2)直肠与粪便机械性接触和摩擦更多;(3)直肠黏膜较结肠血供更为丰富。另有多项大样本回顾性研究同样得出直肠部位病变术后出血风险更高。Okamoto等[102]和Seo等[103]研究结果显示,服用抗血小板药物是结直肠ESD术后出血的独立危险因素。Seo等[103]同时得出,病灶直径>30 mm是术后出血独立危险因素。Chiba等[104]研究得出,病灶直径>40 mm是术后出血独立危险因素。

[陈述26]结直肠ESD术后迟发性出血应首选内镜止血(低质量,强推荐)

结直肠ESD术后迟发性出血治疗原则同急性下消化道出血,大部分出血可经内镜成功止血。因反复电凝易导致电凝后综合征和结肠迟发性穿孔,内镜下止血夹止血一般为首选措施[105]。结直肠ESD术后出血者建议在肠道准备完成后1~2 h内完成结肠镜检查,可提高视野清晰度和止血成功率,降低穿孔感染风险[106]

2.穿孔

[陈述27]结直肠ESD术中穿孔的危险因素包括:病灶直径大、病灶位于结肠和存在黏膜下纤维化(中等质量,弱推荐)

Hong等[107]纳入9家韩国内镜中心开展的2 046例结直肠ESD,多因素分析显示内镜医师操作例数小于50例(OR=0.59,95%CI:0.35~1.00)、肿瘤直径(每增加1 cm:OR=1.39,95%CI:1.19~1.62)、病灶位于结肠(OR=2.20,95%CI:1.24~3.89)和黏膜下纤维化(OR=2.00,95%CI:1.04~3.87)是术后穿孔的独立危险因素。Hayashi等[108]研究得出内镜医师操作经验不足和黏膜下纤维化是术后穿孔的独立危险因素。Mizushima等[109]开展的134例结直肠ESD的回顾性分析显示,存在黏膜下纤维化是术中穿孔的独立危险因素。

[陈述28]结直肠ESD术中穿孔大部分可首先尝试早期内镜下夹闭(低质量,强推荐)

结直肠内细菌较多,传统观念认为发生穿孔即为外科手术指征。结直肠ESD手术前要求有较好的肠道准备,ESD引起的穿孔大多较小,且内镜下发现早,因此存在内镜治疗机会,应尝试早期内镜下夹闭。具体治疗方法见前文。Pissas等[110]报道了4例结直肠ESD/EMR术中穿孔,经TTSC内镜下夹闭后均无需进一步外科手术治疗。Kang等[111]研究显示,穿孔后延迟夹闭与禁食时长、住院时长、外科手术率均显著相关。

3.狭窄

[陈述29]结直肠ESD术后黏膜缺损大于周径90%者需警惕术后狭窄(低质量,强推荐)

[陈述30]内镜球囊扩张术可有效治疗大部分结直肠ESD术后狭窄(低质量,强推荐)

结直肠ESD术后狭窄发生率较低,目前对其研究仍不充分。Ohara等[112]报道了69例病灶>75%周径的直肠病变ESD,其中12例(19.7%)发生术后狭窄,多因素分析结果提示病灶或切除样本>90%周径是术后狭窄的独立危险因素,上述12例狭窄中11例(91.7%)经球囊扩张术治疗成功。Abe等[113]随访了26例周径>75%直肠ESD患者,其中仅1例发生无症状直肠狭窄,无须介入治疗。Hayashi等[114]报道的822例结直肠ESD患者12年期间随访结果显示,仅4例(0.49%)发生需要介入治疗的术后狭窄,术后黏膜缺损大于环周90%是狭窄的危险因素,4例狭窄患者经球囊扩张术治疗均成功。上述证据提示,结直肠较食管和胃管壁"顺应性"更好,术后狭窄发生率低,黏膜缺损大于环周90%才会显著增加术后狭窄发生率。部分结直肠ESD术后狭窄患者无临床症状,无须介入治疗,有症状患者大部分可经内镜球囊扩张术成功治疗。

参与本共识意见制定的专家(以姓氏汉语拼音为序):

陈卫刚(石河子大学医学院第一附属医院)、陈幼祥(南昌大学第一附属医院)、党彤(内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院)、冯缨(《中华消化杂志》编辑部)、冯志杰(河北医科大学第二医院)、郭强(云南省第一人民医院)、韩树堂(江苏省中医院)、黄晓俊(兰州大学第二医院)、姜海行(广西医科大学第一附属医院)、金震东(海军军医大学第一附属医院)、李红灵(贵州省人民医院)、李锐(苏州大学附属第一医院)、李修岭(河南省人民医院)、李延青(山东大学齐鲁医院)、李兆申(海军军医大学第一附属医院)、刘改芳(河北省人民医院)、刘小伟(中南大学湘雅医院)、马颖才(青海省人民医院)、梅浙川(重庆医科大学附属第二医院)、任旭(黑龙江省医院)、施瑞华(东南大学附属中大医院)、宋健(海南省肿瘤医院)、唐涌进(《中华消化内镜杂志》编辑部)、王邦茂(天津医科大学总医院)、王洛伟(海军军医大学第一附属医院)、徐红(吉林大学白求恩第一医院)、许国强(浙江大学医学院附属第一医院)、许建明(安徽医科大学第一附属医院)、游苏宁(中华医学会)、于红刚(湖北省人民医院)、张立玮(河北医科大学第四医院)、钟良(复旦大学附属华山医院)

主要执笔者:高野(海军军医大学第一附属医院消化内科)、王天骄(海军军医大学第一附属医院消化内科)

利益冲突

利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

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