癫痫是常见的神经系统慢性疾病之一，其中特发性全面性癫痫（idiopathic generalized epilepsy，IGE)约占1/4，这些患者智力基本正常，无结构性和代谢性损害，脑电图显示全面性癫痫样放电且背景活动正常，多数对药物治疗反应良好，部分呈自限性病程[1]。根据发病年龄、癫痫发作形式、脑电图表现及预后，国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）正式承认的经典IGE综合征包含儿童失神癫痫（child absence epilepsy，CAE)、青少年失神癫痫(juvenile absence epilepsy，JAE)、青少年肌阵挛癫痫(juvenile myoclonic epilepsy，JME）和仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫共4种[1]。临床以失神发作、肌阵挛发作和全面性强直-阵挛发作(generalized tonic-clonic seizures，GTCs）等全面性癫痫发作为主要表现，可单独或以各种组合出现。
基于双生子和家族性病例的证据，IGE一直被认为具有高度遗传易感性。随着以全外显子测序为技术支撑的Epi25等大规模国际遗传研究项目的开展，癫痫遗传学领域取得了诸多进展，对IGE的认识也更加深入。研究发现，IGE中仅有少数遵循孟德尔遗传模式的单基因变异（家族遗传性或新生突变），绝大多数IGE与身高、体质量等表型类似，符合复杂多基因遗传模式。值得关注的是，特发性癫痫可能属于谱系疾病，一端为经典IGE，另一端与癫痫性脑病重叠，可合并智力障碍或行为异常。由于特发性这一词汇本身并不能充分反映该疾病的遗传性特点，且全面性癫痫的内涵已经发生很大变化，ILAE于2017年正式提出基因性全面性癫痫(genetic generalized epilepsy，GGE）这一概念，并建议IGE仅在描述4种经典IGE综合征时使用[2]。鉴于该领域发生较大进展，中国医师协会神经内科医师分会癫痫疾病专业委员会经过讨论，制定了GGE临床诊治的专家共识，以提高对GGE的认识，为临床决策提供参考和支持。
根据ILAE的最新定义，癫痫发作归于全面性还是局灶性，主要与导致癫痫发作的脑网络类型有关。全面性发作起源于双侧大脑皮质及皮质下结构所构成的致痫网络中的某一点，并快速波及整个网络。每次发作起源点在网络中的位置均不固定。全面性发作时整个皮质未必均被累及，发作可不对称。依据2017年ILAE癫痫发作分类框架，全面性癫痫发作类型分为全面性运动性发作和全面性非运动性发作。
通常表现为突然意识丧失，双侧肢体强直后紧跟有阵挛，也可表现为阵挛-强直-阵挛的发作顺序。发作期头皮脑电图常被伪差覆盖，可表现为全面性低波幅快活动继以频率渐慢、波幅渐高的全面性棘慢波。
表现为躯体中轴、双侧肢体近端或全身肌肉持续性的收缩，肌肉僵直，没有阵挛成分。通常持续2~10 s，偶尔可达数分钟。发作期脑电图显示双侧性波幅渐增的棘波节律[(20±5) Hz]或低波幅（约10 Hz)节律性放电活动。
表现为双侧肢体节律性（1~3 Hz)抽动，伴有或不伴有意识障碍，多持续数分钟。发作期脑电图为全面性(多)棘波或(多)棘慢波综合。
表现为快速、短暂、无节律性的肌肉收缩，时限不超过100 ms，常成簇发生。发作期脑电图显示与肌阵挛有锁时关系的全面性(多)棘慢波或全面性棘慢波，间歇闪光刺激常可诱发光阵发反应(photoparoxysmal response，PPR)。
属于强直-阵挛发作的变异型，在强直-阵挛发作之前有短暂的肌阵挛发作。发作期头皮脑电图在肌阵挛阶段表现为为全面性(多)棘慢波，随后表现同强直-阵挛发作，但往往被伪差所覆盖。
在肌阵挛之后随之失张力发作，发作期脑电图则显示全面性(多)棘慢波后紧接与失张力发作对应的高波幅慢波。
头部、躯干或肢体肌肉张力突然丧失或减低，发作之前没有明显的肌阵挛或强直成分。发作持续1~2 s或更长。临床表现轻者可仅有点头动作，重者则可导致站立时突然跌倒。发作期脑电图表现为短暂全面性2~3 Hz(多)棘慢波综合发放或突然电压低减。
为突然、主要累及躯干中轴和双侧肢体近端肌肉的强直性收缩，历时0.2~2.0 s，突发突止。临床可分为屈曲型或伸展型痉挛，以前者多见，表现为发作性点头动作，常在觉醒后成串发作。发作间期脑电图表现为高幅失律或类高幅失律，发作期脑电图可为电压低减、高幅双相慢波或棘慢波等。
表现为突发突止的愣神，过度换气容易诱发，通常持续4~20 s，可伴有面部、口周及眼睑肌阵挛成分，但肢体肌阵挛不可见；亦可伴随自动症。发作期头皮脑电图呈现双侧同步平均3 Hz全面性棘慢波爆发，发作起始时棘慢波频率略快于3 Hz，临近结束时则频率比3 Hz稍慢。
起始和结束均较典型失神缓慢，意识障碍程度较轻，伴随的运动症状也较复杂，肌张力通常减低，发作持续可能超过20 s。发作期脑电图表现为慢棘慢综合波节律(<2.5 Hz)。
表现为失神发作(持续10~60 s)，伴有肢体的节律性肌阵挛，可伴有强直成分，发作期脑电图与典型失神类似。
突出表现是4~6 Hz眼睑肌阵挛伴眼球上旋，伴或不伴轻微的意识障碍，往往持续时间短暂(<6 s)。常出现PPR，合眼敏感和失对焦敏感也较为常见。发作期脑电图显示3~6 Hz高波幅全面性(多)棘慢波或棘慢波。
GGE综合征属于谱系疾病，其发作形式均为全面性癫痫发作，可伴或不伴智力障碍或行为障碍。4种IGE综合征发作间期脑电背景正常，共同特征是出现≥3 Hz全面性棘慢波或(多)棘慢波发放，清醒期较典型，困倦和睡眠期的(多)棘慢波可呈现片段化和局灶性特征，但出现部位不固定。
多在4~8岁发病，身体发育和认知功能一般正常。临床突出表现为频繁典型失神发作，常被过度换气诱发，一天内发作可达十几次至上百次。绝大多数患者的失神发作一般在青春期前可最终缓解。偶尔可在病程后期出现GTCs。发作期脑电图表现为规整的全面性3 Hz棘慢波发放，持续时间短于20 s。4岁之前出现频繁失神发作，要警惕SLC2A1变异导致的GGE[3]。
发病年龄9~13岁，也以典型失神发作为核心表现，但与CAE相比，发作频率更低，每天均发作较少见。过度换气诱发率较低，仅约1/3。80%存在GTCs，肌阵挛发作少见，即使有也发作稀少。发作间期全面性棘慢波频率常为3.0~3.5 Hz，形态较为规整，出现(多)棘慢波和PPR的比例较CAE增高。JAE预后差异较大，合并GTCs发作者，即使联合治疗，也较难达到无发作，因此多数需要终生服药。
又称为Janz综合征，占所有GGE的20%~30%，约5%从CAE发展而来。多在青春期发病，肌阵挛发作是JME最突出症状，发作常累及上肢，清晨容易出现，故多表现为持物掉落，很少导致跌倒。GTCs颇为常见，且多为患者就诊的首要原因。约1/3的患者可伴有典型失神发作，多半持续时间短，症状轻微，难以被观察到，但典型失神发作的出现可作为预后不佳的预测因子之一。发作间期脑电图特征为欠规整的全面性3.5~6.0 Hz多棘慢综合波爆发，睡眠期全面性棘慢波片段化的发生率较高。PPR在JME中颇为常见。JME需要注意与发病年龄相近、也以肌阵挛为主要表现的进行性肌阵挛癫痫相鉴别，特别在病程早期，后者的脑电背景活动可能仍正常，且尚未出现智力减退。尽管JME往往对抗癫痫药反应良好，但停药复发率高，绝大多数患者需要长期药物治疗[4]。
患者只有GTCs，全天均可能发生，但觉醒前后相对更常见。从儿童期至成年均可发病，多数首发在十多岁。发作间期脑电图表现为全面性3.5~6.0 Hz(多)棘-慢综合波，但近半数患者仅在睡眠期出现。癫痫发作可频繁或稀疏，但较容易控制，需要终生治疗。需注意与快速全面化的继发性GTCs相鉴别。
尚未被ILAE正式承认。常表现为顽固性全面性癫痫发作和严重程度不一的智力障碍或行为异常。包含的癫痫综合征较多，如婴儿肌阵挛癫痫、Doose综合征、肌阵挛失神癫痫、Jeavons综合征等。
常染色体显性遗传GGE中，γ-氨基丁酸(GABA)亚单位受体基因GABRG2和GABRA1为儿童失神癫痫的致病基因，但阳性率低；SLC2A1基因编码葡萄糖转运体GLUT1，其突变导致频繁典型失神发作和智力障碍、运动协调障碍[5]。IQSEC2和NEXMIF基因变异导致的癫痫性脑病呈X连锁显性遗传，癫痫表型为失神发作、肌阵挛发作等全面性发作，其中NEXMIF变异的表型存在性别差异，女性患者的癫痫表型严重。
包括拷贝数变异(copy number variants，CNVs)和序列变异。它们虽然不导致疾病发生，但增加了大脑皮层兴奋性，使癫痫易感性增加。CNVs与GGE相关，大约3%GGE患者存在15q13.3，15q11.2和16p13.11上的微缺失[6]。基于全基因组关联分析(GWAS)结果，众多基因，包括SCN1A、PCDH7、KEAP1、COPB1和CACNA1B的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)均可增加GGE的患病风险，但增加的总体风险不超过5%。
GGE的临床诊断可依据前述各类型的临床表现和脑电图全面性癫痫样放电模式。对于表现为伴有智力障碍或行为异常的癫痫性脑病患者，建议进行基因检测，尽可能明确病因诊断。
GGE的发作几乎都容易被饮酒、睡眠不足、疲劳和闪光刺激所诱发，因此应向患者及其家属着重强调健康规律的生活方式在控制发作中的重要作用。SLC2A1基因变异所致的GGE可采取生酮饮食。
GGE的药物治疗遵从尽可能单药治疗、合理联合治疗的基本原则。抗癫痫药物选择首先根据癫痫发作类型，同时兼顾患者的年龄、性别、合并用药、共患病及患方意愿等因素。妊娠妇女尽量避免使用丙戊酸、苯妥英和苯巴比妥。GGE抗癫痫药物治疗选择参考表1，表2，部分抗癫痫药物可能引起肌阵挛发作、失神发作的恶化，在药物选择时应尽量避免[7]。
根据GGE的发作类型选药
Selection of antiepileptic drugs based on seizure types in genetic generalized epilepsy
根据GGE的发作类型选药
Selection of antiepileptic drugs based on seizure types in genetic generalized epilepsy
| 发作类型 | 一线药物 | 添加药物 | 可考虑的药物 | 可能加重发作的药物 |
|---|---|---|---|---|
| 全面强直-阵挛发作 | 丙戊酸、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、左乙拉西坦、苯巴比妥 | 左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸、拉莫三嗪 | - | - |
| 失张力或强直发作 | 丙戊酸 | 拉莫三嗪 | 托吡酯、氯硝西泮、左乙拉西坦 | 卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平 |
| 失神发作 | 丙戊酸、拉莫三嗪 | 丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦 | 托吡酯、唑尼沙胺 | 苯妥英钠、加巴喷丁、普瑞巴林、拉考沙胺、卡马西平 |
| 肌阵挛发作 | 丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯 | 丙戊酸、托吡酯、拉莫三嗪 | 氯硝西泮、唑尼沙胺 | 奥卡西平、苯妥英钠、加巴喷丁、普瑞巴林、拉考沙胺 |
GGE：基因性全面性癫痫
根据GGE综合征类型选药
Selection of antiepileptic drugs based on genetic generalized epilepsy syndromes
根据GGE综合征类型选药
Selection of antiepileptic drugs based on genetic generalized epilepsy syndromes
| 综合征类型 | 一线药物 | 添加药物 | 可考虑的药物 | 可能加重发作的药物 |
|---|---|---|---|---|
| 失神综合征(CAE，JAE和其他以失神发作为主要表现的综合征) | 丙戊酸、拉莫三嗪 | 丙戊酸、拉莫三嗪 | 氯硝西泮、唑尼沙胺、左乙拉西坦、托吡酯 | 卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、加巴喷丁、普瑞巴林、拉考沙胺 |
| 青少年肌阵挛癫痫 | 丙戊酸、拉莫三嗪 | 左乙拉西坦、托吡酯 | 氯硝西泮、唑尼沙胺、苯巴比妥 | 卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、加巴喷丁、普瑞巴林 |
| 仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫 | 丙戊酸、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平 | 左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸、拉莫三嗪 | 苯巴比妥 | - |
GGE：基因性全面性癫痫；CAE：儿童失神癫痫；JAE：青少年失神癫痫
药物难治性GGE不适合进行切除性手术，可尝试神经调控治疗。
GGE患者间的预后差异较大，经典IGE综合征的药物治疗反应较好，但除CAE为年龄依赖性外，其余3种IGE综合征可能需要终生用药。合并智力障碍或异常行为的GGE往往呈现为药物难治性癫痫。
执笔 肖波、龙莉莉
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