中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识
中华内分泌代谢杂志, 2019,35(3) : 190-199. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2019.03.003

口服降糖药(OAD)联合治疗是临床上常用的2型糖尿病(T2DM)血糖管理方案。近年来，二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂等新型降糖药物的上市为联合治疗提供了更多选择。然而，关于OAD联合治疗的时机、不同联合方案的优劣势、不同患病特征人群如何选择联合方案等问题，目前尚缺乏专门的专家共识或指导意见。因此，我国部分临床内分泌学专家基于现有的循证医学证据和临床经验共同制定了本共识。为了适应广大基层医生的临床需求和操作方便，本共识内容主要聚焦于OAD二联治疗方案。

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本指南常见英文缩略语释义

本指南常见英文缩略语释义

缩略语 英文全称 中文全称
AACE American Association of Clinical Endocrinologists 美国临床内分泌医师协会
ACE American College of Endocrinology 美国内分泌学院
ADA American Diabetes Association 美国糖尿病学会
ALT Alanine transaminase 丙氨酸氨基转移酶
ASCVD Atherosclerotic cardiovascular disease 动脉粥样硬化性心血管疾病
CANVAS Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study 卡格列净心血管结局研究
CARMELINA Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Studywith Linagliptin 利格列汀治疗的心血管和肾脏微血管结局研究
CAROLINA Cardiovascular Outcome Trial of Linagliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes 利格列汀对比格列美脲应用于2型糖尿病患者的心血管结局研究
CKD Chronic kidney disease 慢性肾脏病
CVOT Cardiovascular outcomes trials 心血管结局研究
DECLARE Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events 达格列净心血管结局研究
DPP-4 Dipeptidyl-peptidase 4 二肽基肽酶4
eGFR Estimated glomerular filtration rate 估算的肾小球滤过率
EMPA-REG OUTCOME Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients 恩格列净心血管安全性结局研究
EXAMINE Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care 阿格列汀心血管结局研究
GLP-1 Glucagon-like peptide 1 胰升糖素样肽1
HbA1c Hemoglobin A1c 糖化血红蛋白
HF Heart failure 心力衰竭
MACE Major adverse cardiovascular events 主要不良心血管事件
NYHA New York Heart Association 美国纽约心脏病学会
OAD Oral antidiabetic drug 口服降糖药
RCT Randomized controlled trial 随机对照试验
SAVOR Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus 沙格列汀心血管结局研究
SGLT-2 Sodium-glucose co-transporter 2 钠葡萄糖协同转运蛋白2
SMART Efficacy and Safety of Saxagliptin Compared with Acarbose in Chinese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Uncontrolled on Metformin Monotherapy: Results of a Phase IV open-label Randomized Controlled Study 二甲双胍联合沙格列汀对比联合阿卡波糖治疗的有效性和安全性研究
START Efficacy and Safety of Saxagliptin in Combination with Metformin as Initial Therapy in Chinese Patients with Type 2 Diabetes 沙格列汀联合二甲双胍起始治疗中国2型糖尿病患者的疗效和安全性研究
STRATEGY Efficacy and Safety of Metformin and Sitagliptin based triple Antihyperglycemic Therapy 中国糖尿病治疗策略研究
T2DM Type 2 diabetes mellitus 2型糖尿病
TBIL Total bilirubin 总胆红素
TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin 西格列汀心血管结局研究
TZDs Thiazolidinediones 噻唑烷二酮类
VISION Efficacy and Safety of Combination Therapy with Vildagliptin and Metformin versus Metformin Up-Titration in Chinese Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin Monotherapy 二甲双胍联合维格列汀治疗对比二甲双胍单药剂量上调治疗在中国2型糖尿病患者的安全性和有效性研究

本指南推荐条款的强度分为4级(表1，表2)。

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表1

推荐分级

表1

推荐分级

强度分级 推荐强度涵义
A 强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊
B 推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊
C 不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确获益风险比
D 不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利
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表2

推荐条款

表2

推荐条款

推　荐　内　容 推荐级别
OAD联合治疗时应遵循的原则  
  (1)无论采取何种联合治疗方案，生活方式干预是基础 A
  (2)首先综合评估患者的年龄、病程、血糖、体重、低血糖风险、肝肾功能、并发症、伴发疾病、经济能力、接受意愿等，制定个体化的血糖控制目标，然后结合药品的具体特点选择不同的联合治疗方案 B
  (3)联合的要点：①作用机制互补；②低血糖风险最小化，不良反应无叠加；③合并ASCVD的患者，优先选择联合具有明确心血管获益证据的药物；④超重或肥胖患者，优先选择联合减重或不增加体重的药物 B
  何种情况下考虑启动OAD联合治疗  
  (1)二甲双胍单药治疗且经充分的剂量调整后治疗3个月，如仍未达到个体化的血糖控制目标，可启动OAD二联治疗 B
  (2) HbA1C≥7.5%且伴有明显临床症状的新诊断T2DM患者(老年及存在严重并发症者除外)，可早期启动OAD二联治疗 B
  (3)大剂量二甲双胍单药治疗不能耐受的患者，低剂量二甲双胍与其他OAD起始联合是一种选择 B
  (4)需要短期胰岛素强化治疗的患者，其高血糖得到控制或缓解之后，部分患者可以改为OAD联合治疗 B
OAD二联治疗方案的选择  
  (1)如果没有禁忌证或不耐受，临床上常选择以二甲双胍为基础的OAD二联治疗方案；对于二甲双胍存在禁忌证或不耐受的患者，可以考虑其他不同作用机制的OAD联合 A
  (2)磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类药物疗效确切，但可增加低血糖风险和(或)体重，其心血管安全性缺乏CVOT证据；其与二甲双胍联合治疗比较适合于年轻、初诊HbA1C较高、胰岛功能较好的非肥胖T2DM患者 B
  (3) α-糖苷酶抑制剂适用于以餐后血糖升高为主的患者，其与二甲双胍联合疗效和安全性较好，可减轻体重，减少血糖波动，可作为餐后血糖升高明显(尤其是合并超重或肥胖)的T2DM患者的首选二联治疗方案之一 B
  (4) DPP-4抑制剂疗效确切，对体重影响小，低血糖风险低，胃肠道不良反应少，且多数DPP-4抑制剂的CVOT证据显示其不增加MACE风险；DPP-4抑制剂联合二甲双胍可作为多数T2DM患者的起始二联治疗方案 B
  (5) SGLT-2抑制剂的长期疗效和减重优势明显，低血糖风险低，且能够减少MACE风险和延缓CKD进展(恩格列净和卡格列净)；SGLT-2抑制剂联合二甲双胍可作为T2DM合并ASCVD或CKD患者的首选二联治疗方案 A
  (6)已经接受二甲双胍为基础的联合治疗方案的患者，如血糖控制良好、能够耐受且无明显低血糖、体重增加或其他严重不良事件发生，无需更换原有的治疗方案 B
某些特殊人群中进行联合治疗时的推荐  
  (1)合并ASCVD、HF或CKD的T2DM患者，推荐首选SGLT-2抑制剂(如eGFR符合条件)与二甲双胍联合的方案 A
  (2)尽管SGLT-2抑制剂能为T2DM合并ASCVD高危患者带来心血管获益，但在中重度肾功能不全患者中的降糖疗效减低，故不建议使用SGLT-2抑制剂 D
  (3) T2DM合并超重或肥胖患者，宜选用减轻体重或至少是不增加体重的药物(如SGLT-2抑制剂、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂)与二甲双胍联合的方案 B
  (4)老年T2DM患者常有多种并发症或伴发疾病，易发生低血糖，推荐二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂作为一线治疗选择或以此为基础的联合治疗方案 B
  (5)利格列汀、罗格列酮单药治疗可在T2DM合并CKD患者中全程使用，无需调整剂量，但罗格列酮需警惕HF风险增加的问题；使用其他降糖药物时应根据患者的eGFR调整剂量(详见附表2) B

注：OAD：口服降糖药；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；T2DM：2型糖尿病；CVOT：心血管结局研究；DPP-4：二肽基肽酶4；MACE：主要不良心血管事件；SGLT-2：钠葡萄糖协同转运蛋白2；CKD：慢性肾脏病；HF：心力衰竭；eGFR：估算的肾小球滤过率

一、 OAD种类及其作用特点

目前国内已上市的OAD共有7大类：分别是二甲双胍、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZDs)、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂。其各自的作用特点参见附表1。

二、 OAD联合治疗时应遵循什么原则

联合治疗时应遵循以下原则。(1)无论采取何种联合治疗方案，生活方式干预是基础。(2)首先综合评估患者的具体情况，包括年龄、病程、血糖(HbA1C、空腹血糖、餐后血糖)、体重、低血糖风险、肝肾功能、并发症、伴发疾病、经济能力、接受意愿等，制定个体化的血糖目标值(表3)，达标的前提是安全；然后再结合药品的具体特点选择不同的联合治疗方案。(3)联合的要点：①作用机制互补的药物联合；②联合方案应使低血糖风险和严重程度最小化，不良反应无叠加；③如患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)，应优先选择联合具有明确心血管获益证据的药物，以最大限度降低患者心血管事件和死亡风险；④对于超重或肥胖的T2DM患者，尽量选择联合减重或不增加体重的药物，以改善胰岛素抵抗和减少血糖控制的难度。针对不同患病特征的T2DM人群的OAD二联治疗流程见图1。

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表3

中国成人T2DM患者HbA1C目标值建议[1]

表3

中国成人T2DM患者HbA1C目标值建议[1]

HbA1C水平 适用人群
严格目标：<6.5%或接近正常 病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并ASCVD的T2DM，其前提是无低血糖或其他不良反应
一般目标：<7.0% 大多数非妊娠的成年T2DM
宽松目标：<8.0%或更为宽松 有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著的微血管或大血管并发症者

注：T2DM：2型糖尿病；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病

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图1
针对不同患病特征的T2DM人群的OAD二联治疗流程图

注：T2DM：2型糖尿病；OAD：口服降糖药；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；HF：心力衰竭；CKD：慢性肾脏病；eGFR：估算的肾小球滤过率；SGLT-2：钠葡萄糖协同转运蛋白2; DPP-4：二肽基肽酶4; a：合并CKD时优先推荐使用利格列汀；b：存在HF的患者避免使用噻唑烷二酮类

图1
针对不同患病特征的T2DM人群的OAD二联治疗流程图
三、哪些情况下可以启动OAD联合治疗

关于启动OAD联合治疗的HbA1C切点值，目前国内外尚未达成一致意见。《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1]建议：二甲双胍单药治疗3个月HbA1C≥7.0%时，则可启动二联治疗。2018年美国糖尿病学会(ADA)指南[2]建议：二甲双胍单药治疗3个月HbA1C≥7.0%或初诊患者HbA1C≥9.0%时，即可启动二联治疗。2018年美国临床内分泌医师协会(AACE)/美国内分泌学院(ACE)指南[3]建议：初诊患者HbA1C≥7.5%且临床症状明显者或初诊HbA1C≥9.0%者，需起始二联治疗。

中国《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见》[4]指出：需要短期胰岛素强化治疗的患者，其高血糖得到有效控制或缓解之后，部分患者可以改为OAD联合治疗。

相较于传统的阶梯治疗方案，早期联合治疗可使T2DM患者的血糖尽早得到有效控制，从而改善预后[5,6,7,8]。以二甲双胍联合DPP-4抑制剂为例，随机对照试验(RCT)研究显示，在新诊断T2DM患者中，与单用大剂量二甲双胍(2 000 mg/d)相比，起始联合利格列汀(5 mg/d)＋低剂量二甲双胍(1 000 mg/d)具有相似的疗效和安全性，且胃肠道不良反应较少[9]。汇总分析显示，在初治T2DM患者中，与单用大剂量二甲双胍相比，DPP-4抑制剂联合低剂量二甲双胍的疗效相似，而无胃肠道不良反应且HbA1C达标(≤6.5%)的比例更高[10]。低剂量二甲双胍起始联合DPP-4抑制剂在新诊断T2DM患者的治疗优势同样也在两项中国研究——二甲双胍添加维格列汀治疗对比二甲双胍单药剂量上调治疗在中国2型糖尿病患者的安全性和有效性研究(VISION)和沙格列汀联合二甲双胍起始治疗中国2型糖尿病患者的疗效和安全性(START)研究中得到证实[11,12]。因此，低剂量二甲双胍与DPP-4抑制剂起始联合治疗的方案可以作为大剂量二甲双胍不能耐受患者的另一种治疗选择。

如果两种OAD联合治疗3个月没有达到或维持HbA1C的控制目标，在充分评估药物特性和患者因素后可启动联合第三种OAD或胰岛素、胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂治疗。

四、以二甲双胍为基础的二联治疗方案分别有哪些优势和不足

二甲双胍可与所有的OAD联合使用。如果没有禁忌证且能够耐受，二甲双胍是T2DM起始治疗的首选药物。在接受≥1 500 mg/d或最大耐受剂量二甲双胍治疗基础上加用第二种OAD可使HbA1C水平进一步降低，但不同二联治疗方案在降糖效果、低血糖发生风险、体重改变、不良反应、心血管安全性等方面有所不同。

1．二甲双胍联合磺脲类：

磺脲类药物属于胰岛素促分泌剂。二甲双胍与磺脲类药物联合治疗可同时改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。二者联合降糖效力强，临床证据充分，但增加低血糖风险和体重，老年患者尤其应引起注意。该联合方案更适合于年轻、初诊HbA1C较高、胰岛功能较好的非肥胖T2DM患者。

在二甲双胍基础上添加磺脲类(格列本脲、格列齐特或格列美脲)联合治疗可使HbA1C进一步降低0.47%～1.30%[13]。T2DM患者起始二甲双胍联合磺脲类可降低HbA1C 1.5%，但体重平均增加0.8 kg[14]。meta分析显示，二甲双胍分别联合磺脲类或TZDs的降糖疗效相当，联合磺脲类的体重增加较少，但低血糖风险更高[15,16]。虽然有学者质疑磺脲类药物存在心血管安全性问题，但这类药物缺乏心血管结局研究(CVOT)的相关证据。

2．二甲双胍联合格列奈类：

格列奈类药物又被称为餐时血糖调节剂。二甲双胍与格列奈类联合治疗可同时控制空腹和餐后血糖，但增加低血糖风险和体重。该联合方案较适用于饮食不规律、餐后血糖高以及肾功能受损的T2DM患者。

有meta分析显示，二甲双胍分别联合瑞格列奈或格列美脲降低HbA1C能力相当，但前者降低餐后血糖效果更优，两种方案间的体重增加幅度和低血糖发生风险无显著差异[17]。另一meta分析显示，二甲双胍分别联合米格列奈或磺脲类的降糖疗效相当，心血管事件发生风险未见明显差异，但前者的低血糖风险更低[18]。RCT研究发现，每天2次分别服用瑞格列奈/二甲双胍固定复方制剂(瑞格列奈4 mg/二甲双胍1 000 mg)或罗格列酮/二甲双胍固定复方制剂(罗格列酮4 mg/二甲双胍1 000 mg)的降糖疗效和安全性相当[19]。

3．二甲双胍联合TZDs：

TZDs又被称为胰岛素增敏剂。二甲双胍与TZDs联合的降糖疗效确切，低血糖风险较小，可有效改善胰岛素敏感性。然而，TZDs的使用与充血性心力衰竭(HF)和骨折风险增加相关。该联合方案适用于伴有明显胰岛素抵抗而血糖轻中度升高的T2DM患者。存在ASCVD、心功能不全的老年T2DM患者应谨慎使用。

有meta分析显示，二甲双胍分别联合TZDs或磺脲类的降糖效果相似，联合TZDs的低血糖风险较小，但体重增加更多[15]。一项RCT研究比较西格列汀(100 mg/d)或罗格列酮(8 mg/d)分别联合二甲双胍(≥1 500 mg/d)的疗效和安全性，结果显示，两种二联治疗方案的疗效和安全性相似，但联合西格列汀组在患者体重管理方面更具优势[20]。

4．二甲双胍联合α-糖苷酶抑制剂：

α-糖苷酶抑制剂主要控制餐后血糖。二甲双胍与α-糖苷酶抑制剂联合可兼顾空腹血糖和餐后血糖，减少血糖波动，减轻患者体重，低血糖风险极小，但可能会增加胃肠道不良反应。该联合方案尤其适用于餐后血糖控制差、血糖波动较大以及超重或肥胖的T2DM患者。

二甲双胍联合沙格列汀对比联合阿卡波糖治疗的有效性和安全性研究(SMART)结果显示，二甲双胍分别联合阿卡波糖(100 mg tid)或沙格列汀(5 mg/d)的降糖疗效和低血糖发生率相当，联合阿卡波糖组减重效果更优，但胃肠道不良反应发生率更高[21]。RCT研究显示，二甲双胍(1 500 mg/d)分别联合阿卡波糖(50 mg, tid)或格列本脲(2.5 mg, tid)的降糖疗效相当，但联合阿卡波糖组发生低血糖事件更少，可显著减轻患者体重和三酰甘油水平[22]。

5．二甲双胍联合DPP-4抑制剂：

DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4在体内对GLP-1的快速灭活，使内源性GLP-1的水平升高，从而发挥降糖作用。二甲双胍与DPP-4抑制剂联合可以发挥机制互补、协同增效的作用。二者联合可兼顾空腹血糖和餐后血糖，低血糖风险小，对体重影响中性，患者胃肠道不良反应少，耐受性良好[23]。该联合方案适用于多数T2DM患者起始联合治疗，尤其是低血糖风险大或胃肠道反应明显的患者。

基于西方人群的研究显示，二甲双胍联合DPP-4抑制剂降低HbA1C和空腹血糖的作用稍弱于二甲双胍联合磺脲类，降低餐后血糖的作用相似[24,25]。然而，多项meta分析提示，DPP-4抑制剂在东亚T2DM患者中HbA1C降幅更大，疗效更佳[26,27,28]。二甲双胍联合DPP-4抑制剂在低血糖风险和体重管理方面显著优于二甲双胍联合磺脲类。一项基于8个中心、2.47亿人群的真实世界研究显示，在单纯考虑大血管和微血管并发症风险的情况下，二甲双胍联合DPP-4抑制剂明显优于联合磺脲类[16]。在心血管安全性评估方面，西格列汀心血管结局研究(TECOS)、沙格列汀心血管结局研究(SAVOR)、阿格列汀心血管结局研究(EXAMINE)和利格列汀治疗的心血管和肾脏微血管结局研究(CARMELINA)结果显示，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀不增加主要不良心血管事件(MACE)的发生风险；虽然SAVOR研究中沙格列汀组患者HF住院风险较安慰剂组升高，EXAMINE研究事后亚组分析中，阿格列汀可使无HF病史亚组的T2DM合并急性冠脉综合征患者的HF住院风险增高，但HF住院并未增加T2DM患者心血管死亡风险[29,30,31,32]。大样本的观察性队列研究提示，二甲双胍联合DPP-4抑制剂相较于二甲双胍联合磺脲类的MACE、心肌梗死和卒中的发生风险更低[33,34]。利格列汀对比格列美脲应用于2型糖尿病患者的心血管结局研究(CAROLINA)是一项头对头比较利格列汀与格列美脲对T2DM患者心血管结局影响的RCT研究，其研究结果将有助于明确DPP-4抑制剂与磺脲类之间的心血管安全性是否存在差别。

6．二甲双胍联合SGLT-2抑制剂：

目前中国上市的3种SGLT-2抑制剂分别是达格列净、恩格列净和卡格列净。SGLT-2抑制剂兼具降糖、减重、降压等多重作用，其常见不良反应是泌尿生殖系感染。二甲双胍联合SGLT-2抑制剂可进一步改善血糖控制、减轻体重，还可显著减少心血管事件。因此，T2DM合并ASCVD或心血管危险因素的人群采用该联合方案获益更多。

三项RCT研究和两项meta分析显示，二甲双胍联合SGLT-2抑制剂的短期(40～50周)降糖作用不及二甲双胍联合磺脲类，但长期降糖效果显著优于后者，且治疗时间越长优势越明显；前者在避免低血糖和减轻体重方面显著优于后者；相较于后者，前者还可显著降低血压，对心率的影响更小[15,35,36,37,38]。四项RCT研究结果显示，二甲双胍联合SGLT-2抑制剂在降低HbA1C水平和减轻体重方面同样优于二甲双胍联合DPP-4抑制剂，两种联合治疗方案的低血糖发生风险均较低；在不良反应方面，前者主要为泌尿生殖系感染，后者多为轻度胃肠道反应[39,40,41,42]。在心血管结局方面，恩格列净心血管安全性结局研究(EMPA-REG OUTCOME)结果显示，恩格列净可使合并ASCVD的T2DM患者3终点MACE(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)风险下降14%，心血管死亡风险下降38%，全因死亡风险下降32%，HF住院风险下降35%，新发肾病及肾病恶化风险下降39%[43]；卡格列净心血管结局研究(CANVAS)结果显示，卡格列净可使合并ASCVD的T2DM患者3终点MACE风险下降18%，心血管死亡或HF住院的复合终点事件风险下降39%，肾脏复合终点事件风险下降40%，但脚趾、足或腿部的截肢风险有所增加[44]；新近发表的达格列净心血管结局研究(DECLARE)结果显示，达格列净在降低T2DM合并ASCVD或心血管危险因素的患者的3终点MACE和全因死亡风险方面与安慰剂无显著差异，但可使心血管死亡或HF住院的复合终点事件风险下降17%，肾脏复合终点事件风险下降24%[45]。尽管SGLT-2抑制剂能够为T2DM合并ASCVD高危患者带来心血管方面的获益，但是这类患者常合并有不同程度的肾功能受损，故在选择SGLT-2抑制剂的种类和剂量时需要关注肾功能状态，在重度肾功能不全患者中，SGLT-2抑制剂的降糖效果显著减低，故不建议使用[1,46]。

五、二甲双胍存在禁忌证或不耐受的患者，其他OAD联合治疗是否可行

对于二甲双胍存在禁忌证或不耐受的T2DM患者需要联合治疗时，可以考虑其他不同作用机制的OAD联合。RCT研究显示，磺脲类单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，加用利格列汀后，可进一步降低HbA1C水平，提高达标率，且总体耐受性良好[47]。另有研究显示，起始西格列汀联合吡格列酮较单用吡格列酮可显著改善T2DM患者的血糖控制[48]。RCT研究显示，单用磺脲类或TZDs药物治疗血糖控制不佳的患者，加用SGLT-2抑制剂后，可有效改善血糖控制，且耐受性良好[49,50]。一项RCT研究显示，阿卡波糖治疗血糖控制不佳的患者加用西格列汀可进一步降低HbA1C平均达0.76%，且不增加不良事件风险，耐受性良好[51]。

六、 OAD三联治疗方案有哪些

临床常用的OAD三联治疗方案主要包括：二甲双胍＋α-糖苷酶抑制剂＋磺脲类、二甲双胍＋α-糖苷酶抑制剂＋DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂、二甲双胍＋TZDs＋DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂、二甲双胍＋磺脲类＋DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂、二甲双胍＋格列奈类＋DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂等。

关于OAD三联治疗的疗效与安全性的比较研究较少。有meta分析显示，现有三联治疗方案对血糖控制的疗效相当，只是在不良反应方面有所差异[52]。研究表明，在二甲双胍联合磺脲类的基础上加用SGLT-2抑制剂较加用DPP-4抑制剂在降糖、减重和降压方面效果更优；在二甲双胍联合磺脲类的基础上加用DPP-4抑制剂的降糖疗效与加用TZDs相当，两种联合方案均增加体重和低血糖风险，但前者对体重的影响更小，导致低血糖的原因主要与磺脲类药物的作用有关[53,54]。此外，中国糖尿病治疗策略研究(STRATEGY)显示，在二甲双胍与DPP-4抑制剂二联治疗仍未达标的患者中，与加用磺脲类或格列奈类相比，加用阿卡波糖的三联治疗方案虽然在降糖疗效方面明显逊色，但却显著降低患者体重和低血糖风险[8]。在心血管安全性方面，目前尚无关于三联治疗方案之间在心血管死亡、全因死亡或严重不良事件上的研究证据。

七、 OAD联合治疗在某些特殊人群中应用需注意哪些事项
1．T2DM合并ASCVD患者：

对于T2DM合并ASCVD患者，可选择具有明确心血管获益证据或至少是不增加心血管事件的降糖药物，以保障患者安全。基于现有的降糖药物CVOT证据，建议合并ASCVD的T2DM患者首选二甲双胍与SGLT-2抑制剂的联合方案。由于TZDs、沙格列汀和阿格列汀的使用与HF风险增加有关，应尽量避免在该人群中使用。

2．T2DM合并超重或肥胖患者：

体重或腰围增加均可加重胰岛素抵抗和增加血糖控制的难度[55,56,57]。对于T2DM合并超重或肥胖患者，在二甲双胍为基础的联合治疗方案中应尽量选择减轻体重或不增加体重的降糖药物，如SGLT-2抑制剂、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂。

3．存在严重低血糖风险的患者：

老年、限制碳水化合物摄入、肝功能不全的T2DM患者易出现低血糖，此类患者在选择联合治疗方案时应尽量避免使用增加低血糖风险的降糖药物[58]。

4．T2DM合并慢性肾脏病(CKD)患者：

二甲双胍禁用于估算的肾小球滤过率(eGFR)<45 ml·min－1·(1.73 m2)－1的肾功能不全患者；磺脲类药物中，格列喹酮可用于eGFR≥30 ml·min－1·(1.73 m2)－1的轻中度肾功能不全患者；瑞格列奈可用于不同阶段的肾功能不全患者，但在CKD 4、5期患者中使用应注意调整剂量；所有的α-糖苷酶抑制剂均可用于eGFR≥30 ml·min－1·(1.73 m2)－1的轻度肾功能不全患者；罗格列酮可以用于不同阶段的肾功能不全患者且无需调整剂量，但需要警惕水钠潴留和诱发HF的风险；除利格列汀外，其他DPP-4抑制剂在肾功能不全患者中使用时应根据eGFR调整剂量；在中重度肾功能不全患者中，由于降糖疗效减低，故不建议使用SGLT-2抑制剂[1,46]。常用OAD在T2DM合并CKD人群中的使用推荐见附表2。

5．老年T2DM患者：

老年T2DM患者的胰岛功能较差，血糖波动幅度大，更应注重降糖治疗的安全性，特别是防止严重低血糖的发生。此外，老年T2DM患者常有更高的ASCVD危险因素聚集，并同时存在多种并发症或伴发疾病，且骨质疏松症和骨折的风险增加[1]。因此，推荐二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂作为一线治疗选择或以此为基础的联合治疗方案[46]。

八、总结

中国的糖尿病防治工作仍任重而道远。糖尿病的防控策略已然从单纯以"控制血糖"为中心的管理模式转向以"改善心血管和死亡结局"为中心的管理模式，并且兼顾控制血糖之外的多重危险因素综合管理策略。针对不同的糖尿病人群特点，适时起始合理的OAD联合治疗方案，提高患者安全达标率，有助于减少糖尿病相关的远期并发症。因此，选择联合治疗方案时，应结合患者自身的临床特点，综合考量药物的疗效、安全性、其他获益、治疗费用等因素，选择最适合患者的治疗方案，以使患者获益风险比达到最大化。

委员会成员

参与讨论的专家(按姓氏拼音排序)　曹筱佩、陈宏、陈蕾、陈莉明、成志锋、窦京涛、杜建玲、段滨红、高政南、葛军、郭立新、洪天配、胡吉、姬秋和、邝建、李春霖、李军、李启富、李强、李全民、李小英、李延兵、李焱、梁丽、梁琳琅、马建华、母义明、宁光、秦贵军、冉兴无、单忠艳、邵加庆、施毕旻、石勇铨、时立新、宋光耀、苏本利、孙亚东、孙子林、唐伟、王桂侠、王坚、王丽宏、王莉、王秋月、王卫庆、王新玲、王养维、魏平、向光大、肖新华、谢晓敏、徐静、徐向进、徐勇、薛耀明、严励、杨静、姚伟峰、姚孝礼、尹士男、于世家、余江毅、余学锋、袁琳、曾龙驿、张帆、章秋、赵家军、郑宏庭、朱大龙、祝开思、祝之明

利益冲突

声明　本文代表《中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识》编写组的立场。在缺乏随机对照试验证据或临床实践问题特殊说明的情况下，参加讨论的专家使用的是他们的判断和经验。制定本共识是为临床工作提供指导和参考，而不是对所有个体患者的规定，不能代替临床医生的判断。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
附表1
常用OAD的作用特点
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药物种类 代表药物 主要作用机制 HbA1C降幅[1](%) 低血糖 体重[1,3] 对心血管系统的影响 肝功能不全 主要不良反应
双胍类 二甲双胍 减少肝脏葡萄糖的输出 1.0～1.5 单用不引起低血糖 轻度减轻 可减少超重或肥胖T2DM患者心血管事件和死亡；禁用于急性和不稳定性HF患者[1] 禁用[1] 胃肠道反应[1]
磺脲类 格列本脲 直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素 1.0～1.5 可导致低血糖 增加 缺乏CVOT证据 重度肝损害(ALT大于8～10倍参考值上限或ALT大于3倍参考值上限且TBIL大于2倍参考值上限)患者禁用[58] 低血糖，胃肠道反应；少见皮疹、血象异常、肝功能损害、黄疸
格列吡嗪 主要为低血糖，可有胃肠道反应，少见皮疹、血象异常、肝功能损害、黄疸
格列齐特 低血糖，胃肠道功能障碍
格列喹酮 极少数患者有皮肤过敏反应、胃肠道反应、轻度低血糖反应
格列美脲 偶见过敏反应
格列奈类 瑞格列奈 直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素 0.5～2.0 可导致低血糖 增加 HF(NYHA心功能分级Ⅱ级以上)患者禁用 严重肝功能不全的患者禁用 低血糖、体重增加[1]
那格列奈 轻度至中度肝功能不全患者，不需调整药物剂量；严重肝功能不全患者慎用
米格列奈 肝功能不全的患者慎用
α-糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 延缓碳水化合物在肠道内的消化和吸收 0.5～1.0 单用不引起低血糖，但联合治疗出现低血糖时需给予葡萄糖 减轻或中性 中性 个别患者发生与临床有关的肝功能检查异常，但呈一过性 胃肠道反应，如腹胀、排气等
伏格列波糖 严重肝功能的患者慎用
米格列醇 不经肝脏代谢
TZDs 罗格列酮 改善胰岛素抵抗 0.7～1.0 单用不引起低血糖 增加 HF(NYHA心功能分级Ⅱ级以上)患者禁用 活动性肝病或ALT大于2.5倍正常上限的患者禁用 体重增加和水肿[1]。绝经后妇女服用该类药物增加骨折和骨质疏松症风险
吡格列酮 可能引起或加重HF；对于NYHA心功能Ⅲ级和Ⅳ级的患者不宜使用 ALT大于3倍正常上限或患者出现黄疸时禁用
DPP-4抑制剂 西格列汀 减少体内GLP-1的快速降解、增加内源性GLP-1浓度，从而促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制α细胞不适当分泌胰升糖素 0.4～0.9 单用不引起低血糖 中性 不增加MACE风险[29] 轻度或中度肝功能不全的患者，不需要进行剂量调整 鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等
沙格列汀 不增加MACE风险，但可能增加HF住院风险[30] 中度肝功能不全的患者慎用；重度肝功能不全患者不推荐
维格列汀 在充血性HF患者中使用经验有限，慎用 ALT大于3倍正常上限的患者不推荐
利格列汀 不增加MACE风险[32] 不需调整剂量
阿格列汀 不增加MACE风险，但可能增加HF住院风险[31] 肝功能检查结果异常的患者慎用
SGLT-2抑制剂 达格列净 减少肾小管对葡萄糖的重吸收，增加肾脏葡萄糖的排出 0.5～1.5 单用不引起低血糖 减轻 在减少MACE风险方面与安慰剂无显著差异[45] 重度肝功能不全患者需减量 泌尿生殖系感染，罕见的不良反应包括酮症酸中毒(主要发生在1型糖尿病患者)
恩格列净 显著减少MACE风险[43] 轻中度肝功能不全时可使用
卡格列净 显著减少MACE风险[44] 轻中度肝损害患者无需调整剂量；重度肝损害患者不推荐使用

注：OAD：口服降糖药；TZDs：噻唑烷二酮类；DPP-4：二肽基肽酶4; SGLT-2：钠葡萄糖协同转运蛋白2; GLP-1:胰升糖素样肽1; T2DM：2型糖尿病；HF：心力衰竭；CVOT：心血管结局研究；NYHA：美国纽约心脏病学会；MACE：主要不良心血管事件；ALT：丙氨酸氨基转移酶；TBIL：总胆红素

附表2
常用OAD在T2DM合并CKD人群中的使用推荐
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药物 肾功能分期(eGFR值)分期数[ml·min－1·(1.73 m2)－1]
1～2期(≥60) 3a期(59～45) 3b期(44～30) 4期(29～15) 5期(<15)
双胍类          
  二甲双胍 √ 减量   × ×
磺脲类          
  格列本脲 √ × × × ×
  格列吡嗪 √ 减量 减量 × ×
  格列齐特 √ 减量 慎用 × ×
  格列喹酮 √ √ √ 慎用 ×
  格列美脲 √ 减量 × × ×
格列奈类          
  瑞格列奈 √ √ √ 调整剂量 调整剂量
  那格列奈 √ √ √ √ 慎用
α-糖苷酶抑制剂          
  阿卡波糖 √ √ √ eGFR≥25：√ ×
eGFR<25：×
  伏格列波特 √ √ √ 慎用 慎用
  米格列醇 √ √ √ × ×
TZDs          
  罗格列酮 √ √ √ √ √
  吡格列酮 √ √ 慎用 慎用 慎用
DPP-4抑制剂          
  西格列汀 √ eGFR≥50：√      
      eGFR<50：减至1/2剂量 减至1/2剂量 减至1/4剂量 减至1/4剂量
  沙格列汀 √ √ 减至1/2剂量 × ×
  维格列汀 √ eGFR≥50：√      
      eGFR<50：减至1/2剂量 减至1/2剂量 减至1/2剂量 减至1/2剂量
  利格列汀 √ √ √ √ √
  阿格列汀 √ 减至1/2剂量 减至1/2剂量 减至1/4剂量 减至1/4剂量
SGLT-2抑制剂          
  达格列净 √ × × × ×
  恩格列净 √ √ × × ×
  卡格列净 √ 减量 × × ×

注：OAD：口服降糖药；T2DM：2型糖尿病；CKD：慢性肾脏病；TZDs：噻唑烷二酮类；DPP-4：二肽基肽酶4；SGLT-2：钠葡萄糖协同转运蛋白2；eGFR：估算的肾小球滤过率；数据来源于各自药品的新版说明书，其中米格列奈的说明书缺少相关信息；√：可以使用；×：不推荐使用或禁用

参考文献
[1]
中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J]. 中华糖尿病杂志， 2018， 10( 1): 4- 67. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2018.01.003.
[2]
American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2018[J]. Diabetes Care, 2018， 41( Suppl 1): S1- S159.
[3]
GarberAJ, AbrahamsonMJ, BarzilayJI, et al. Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on The Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm - 2018 Executive Summary[J]. Endocr Pract, 2018， 24( 1): 91- 120. DOI: 10.4158/CS-2017-0153.
[4]
李延兵，马建华，母义明. 2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见[J]. 药品评价， 2017， 14( 9): 5- 12，26. DOI: 10.3969/j.issn.1672-2809.2017.09.001.
[5]
PhungOJ, SobierajDM, EngelSS, et al. Early combination therapy for the treatment of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis[J]. Diabetes Obes Metab, 2014， 16( 5): 410- 417. DOI: 10.1111/dom.12233.
[6]
DerosaG, CarboneA, FranzettiI, et al. Effects of a combination of sitagliptin plus metformin vs metformin monotherapy on glycemic control, β-cell function and insulin resistance in type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2012， 98( 1): 51- 60. DOI: 10.1016/j.diabres.2012.05.022.
[7]
PaulSK, KleinK, ThorstedBL, et al. Delay in treatment intensification increases the risks of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes[J]. Cardiovasc Diabetol, 2015， 14: 100. DOI: 10.1186/s12933-015-0260-x.
[8]
XuW, MuY, ZhaoJ, et al. Efficacy and safety of metformin and sitagliptin based triple antihyperglycemic therapy (STRATEGY): a multicenter, randomized, controlled, non-inferiority clinical trial[J]. Sci China Life Sci, 2017， 60( 3): 225- 238. DOI: 10.1007/s11427-016-0409-7.
[9]
JiL, ZinmanB, PatelS, et al. Efficacy and safety of linagliptin co-administered with low-dose metformin once daily versus high-dose metformin twice daily in treatment-naïve patients with type 2 diabetes: a double-blind randomized trial[J]. Adv Ther, 2015， 32( 3): 201- 215. DOI: 10.1007/s12325-015-0195-3.
[10]
ShiY, WaltS, MiaoL. Efficacy and safety of linagliptin and metformin combination compared with metformin alone on stratified approach of type 2 diabetes treatment[J]. Diabetologia, 2018， 61( Suppl 1): S378.
[11]
JiLN, PanCY, LuJM, et al. Efficacy and safety of combination therapy with vildagliptin and metformin versus metformin uptitration in Chinese patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a randomized, open-label, prospective study (VISION)[J]. Diabetes Obes Metab, 2016， 18( 8): 775- 782. DOI: 10.1111/dom.12667.
[12]
DouJ, MaJ, LiuJ, et al. Efficacy and safety of saxagliptin in combination with metformin as initial therapy in Chinese patients with type 2 diabetes: Results from the START study, a multicentre, randomized, double-blind, active-controlled, phase 3 trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2018， 20( 3): 590- 598. DOI: 10.1111/dom.13117.
[13]
HirstJA, FarmerAJ, DyarA, et al. Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes: a systematic review and meta-analysis[J]. Diabetologia, 2013， 56( 5): 973- 984. DOI: 10.1007/s00125-013-2856-6.
[14]
GerichJ, RaskinP, Jean-LouisL, et al. PRESERVE-beta: two-year efficacy and safety of initial combination therapy with nateglinide or glyburide plus metformin[J]. Diabetes Care, 2005， 28( 9): 2093- 2099.
[15]
MaruthurNM, TsengE, HutflessS, et al. Diabetes medications as monotherapy or metformin-based combination therapy for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis [J]. Ann Intern Med, 2016， 164( 11): 740- 751. DOI: 10.7326/M15-2650.
[16]
VashishtR, JungK, SchulerA, et al. Association of Hemoglobin A1c Levels With Use of Sulfonylureas, Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors, and Thiazolidinediones in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin: Analysis From the Observational Health Data Sciences and Informatics Initiative[J]. JAMA Netw Open, 2018， 1( 4): e181755. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2018.1755.
[17]
卫晋菲，周亮，王明媚，等. 瑞格列奈对比格列美脲分别联合二甲双胍治疗2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析[J]. 中国药房， 2018， 29( 11): 1560- 1564. DOI: 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.11.28.
[18]
PalmerSC, MavridisD, NicolucciA, et al. Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis[J]. JAMA, 2016， 316( 3): 313- 324. DOI: 10.1001/jama.2016.9400.
[19]
RaskinP, LewinA, ReinhardtR, et al. Twice-daily dosing of a repaglinide/metformin fixed-dose combination tablet provides glycaemic control comparable to rosiglitazone/metformin tablet[J]. Diabetes Obes Metab, 2009， 11( 9): 865- 873. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2009.01062.x.
[20]
ScottR, LoeysT, DaviesMJ, et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab, 2008， 10( 10): 959- 969. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2007.00839.x.
[21]
DuJ, LiangL, FangH, et al. Efficacy and safety of saxagliptin compared with acarbose in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin monotherapy: Results of a Phase IV open-label randomized controlled study (the SMART study)[J]. Diabetes Obes Metab, 2017， 19( 11): 1513- 1520. DOI: 10.1111/dom.12942.
[22]
WangJS, LinSD, LeeWJ, et al. Effects of acarbose versus glibenclamide on glycemic excursion and oxidative stress in type 2 diabetic patients inadequately controlled by metformin: a 24-week, randomized, open-label, parallel-group comparison[J]. Clin Ther, 2011， 33( 12): 1932- 1942. DOI: 10.1016/j.clinthera.2011.10.014.
[23]
PhungOJ, ScholleJM, TalwarM, et al. Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes[J]. JAMA, 2010， 303( 14): 1410- 1418. DOI: 10.1001/jama.2010.405.
[24]
ZhouJB, BaiL, WangY, et al. The benefits and risks of DPP4-inhibitors vs. sulfonylureas for patients with type 2 diabetes: accumulated evidence from randomised controlled trial[J]. Int J Clin Pract, 2016， 70( 2): 132- 141. DOI: 10.1111/ijcp.12761.
[25]
AmateJM, Lopez-CuadradoT, AlmendroN, et al. Effectiveness and safety of glimepiride and iDPP4, associated with metformin in second line pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis[J]. Int J Clin Pract, 2015， 69( 3): 292- 304. DOI: 10.1111/ijcp.12605.
[26]
KimYG, HahnS, OhTJ, et al. Differences in the glucose-lowering efficacy of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors between Asians and non-Asians: a systematic review and meta-analysis[J]. Diabetologia, 2013， 56( 4): 696- 708. DOI: 10.1007/s00125-012-2827-3.
[27]
CaiX, GaoX, YangW, et al. DPP-4 Inhibitor Treatment in Chinese Type 2 Diabetes Patients: A Meta-Analysis[J]. Diabetes Technol Ther, 2016， 18( 12): 784- 793. DOI: 10.1089/dia.2016.0302.
[28]
CaiX, HanX, LuoY, et al. Efficacy of dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors and impact on β-cell function in Asian and Caucasian type 2 diabetes mellitus patients: A meta-analysis[J]. J Diabetes, 2015， 7( 3): 347- 359. DOI: 10.1111/1753-0407.12196.
[29]
GreenJB, BethelMA, ArmstrongPW, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes [J]. N Engl J Med, 2015， 373( 3): 232- 242. DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.
[30]
SciricaBM, BhattDL, BraunwaldE, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. N Engl J Med, 2013， 369( 14): 1317- 1326. DOI: 10.1056/NEJMoa1307684.
[31]
ZannadF, CannonCP, CushmanWC, et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial[J]. Lancet, 2015， 385( 9982): 2067- 2076. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)62225-X.
[32]
RosenstockJ, PerkovicV, JohansenOE, et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk. The CARMELINA Randomized Clinical Trial [J]. JAMA, 2018, DOI: 10.1001/jama.2018.18269.
[33]
SeongJM, ChoiNK, ShinJY, et al. Differential cardiovascular outcomes after dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sulfonylurea, and pioglitazone therapy, all in combination with metformin, for type 2 diabetes: a population-based cohort study[J]. PLoS One, 2015， 10( 5): e0124287. DOI: 10.1371/journal.pone.0124287.
[34]
OuSM, ShihCJ, ChaoPW, et al. Effects on clinical outcomes of adding dipeptidyl peptidase-4 inhibitors versus sulfonylureas to metformin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus [J]. Ann Intern Med, 2015， 163( 9): 663- 672. DOI: 10.7326/M15-0308.
[35]
RidderstråleM, AndersenKR, ZellerC, et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014， 2( 9): 691- 700. DOI: 10.1016/S2213-8587(14)70120-2.
[36]
DelPS, NauckM, Durán-GarciaS, et al. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data[J]. Diabetes Obes Metab, 2015， 17( 6): 581- 590. DOI: 10.1111/dom.12459.
[37]
LeiterLA, YoonKH, AriasP, et al. Canagliflozin provides durable glycemic improvements and body weight reduction over 104 weeks versus glimepiride in patients with type 2 diabetes on metformin: a randomized, double-blind, phase 3 study[J]. Diabetes Care, 2015， 38( 3): 355- 364. DOI: 10.2337/dc13-2762.
[38]
StorgaardH, GluudLL, BennettC, et al. Benefits and harms of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis [J]. PLoS One, 2016， 11( 11): e0166125. DOI: 10.1371/journal.pone.0166125.
[39]
Lavalle-GonzálezFJ, JanuszewiczA, DavidsonJ, et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial[J]. Diabetologia, 2013， 56( 12): 2582- 2592. DOI: 10.1007/s00125-013-3039-1.
[40]
RosenstockJ, AggarwalN, PolidoriD, et al. Dose-ranging effects of canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, as add-on to metformin in subjects with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2012， 35( 6): 1232- 1238. DOI: 10.2337/dc11-1926.
[41]
RosenstockJ, HansenL, ZeeP, et al. Dual add-on therapy in type 2 diabetes poorly controlled with metformin monotherapy: a randomized double-blind trial of saxagliptin plus dapagliflozin addition versus single addition of saxagliptin or dapagliflozin to metformin[J]. Diabetes Care, 2015， 38( 3): 376- 383. DOI: 10.2337/dc14-1142.
[42]
DeFronzoRA, LewinA, PatelS, et al. Erratum. Combination of empagliflozin and linagliptin as second-line therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin. Diabetes care 2015；38：384-393[J]. Diabetes Care, 2015， 38( 6): 1173. DOI: 10.2337/dc15-er06.
[43]
ZinmanB, WannerC, LachinJM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2015， 373( 22): 2117- 2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.
[44]
NeuenBL, OhkumaT, NealB, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes With Canagliflozin According to Baseline Kidney Function[J]. Circulation, 2018， 138( 15): 1537- 1550. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035901.
[45]
WiviottSD, RazI, BonacaMP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2019， 380( 4): 347- 357. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389.
[46]
中国老年医学学会老年内分泌代谢分会，国家老年疾病临床医学研究中心(解放军总医院)，中国老年糖尿病诊疗措施专家共识编写组. 中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识(2018年版)[J]. 中华内科杂志， 2018， 57( 9): 626- 641. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.09.004.
[47]
LewinAJ, ArvayL, LiuD, et al. Efficacy and tolerability of linagliptin added to a sulfonylurea regimen in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus: an 18-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Clin Ther, 2012， 34( 9): 1909-1919.e15. DOI: 10.1016/j.clinthera.2012.07.008.
[48]
YoonKH, SteinbergH, TengR, et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with sitagliptin and pioglitazone in patients with type 2 diabetes: a 54-week study[J]. Diabetes Obes Metab, 2012， 14( 8): 745- 752. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01594.x.
[49]
StrojekK, YoonKH, HrubaV, et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2011， 13( 10): 928- 938. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01434.x.
[50]
RosenstockJ, VicoM, WeiL, et al. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy[J]. Diabetes Care, 2012， 35( 7): 1473- 1478. DOI: 10.2337/dc11-1693.
[51]
WangW, NingG, MaJ, et al. A randomized clinical trial of the safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by acarbose alone[J]. Curr Med Res Opin, 2017， 33( 4): 693- 699. DOI: 10.1080/03007995.2016.1277200.
[52]
LeeCM, WoodwardM, ColagiuriS. Triple therapy combinations for the treatment of type 2 diabetes-A network meta-analysis[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2016， 116: 149- 158. DOI: 10.1016/j.diabres.2016.04.037.
[53]
MearnsES, SaulsberryWJ, WhiteCM, et al. Efficacy and safety of antihyperglycaemic drug regimens added to metformin and sulphonylurea therapy in Type 2 diabetes: a network meta-analysis[J]. Diabet Med, 2015， 32( 12): 1530- 1540. DOI: 10.1111/dme.12837.
[54]
DownesMJ, BettingtonEK, GuntonJE, et al. Triple therapy in type 2 diabetes; a systematic review and network meta-analysis[J]. PeerJ, 2015， 3: e1461. DOI: 10.7717/peerj.1461.
[55]
TabataS, YoshimitsuS, HamachiT, et al. Waist circumference and insulin resistance: a cross-sectional study of Japanese men[J]. BMC Endocr Disord, 2009， 9: 1. DOI: 10.1186/1472-6823-9-1.
[56]
Relationship of body size and shape to the development of diabetes in the diabetes prevention program[J]. Obesity (Silver Spring), 2006， 14( 11): 2107- 2117. DOI: 10.1038/oby.2006.246.
[57]
LastraG, ManriqueC, SowersJR. Obesity, cardiometabolic syndrome, and chronic kidney disease: the weight of the evidence[J]. Adv Chronic Kidney Dis, 2006， 13( 4): 365- 373. DOI: 10.1053/j.ackd.2006.07.011.
[58]
母义明，杨文英，朱大龙，等. 磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版)[J]. 药品评价， 2017， 14( 1): 5- 12，54. DOI: 10.3969/j.issn.1672-2809.2017.01.001.