肾移植受者术前及术后均可能产生抗HLA抗体，这些抗体可介导排斥反应，主要包括以下3种情况：(1)预存抗体介导的超急性排斥反应：受者体内因输血、妊娠及前次移植等原因而形成的预存抗供者HLA抗体，这些抗体与移植抗原结合后可迅速激活补体，损伤血管内皮，导致严重的血管炎、血栓形成及组织缺血坏死；(2)预致敏受者移植后早期新生抗体介导的急性排斥反应：当受者因输血、妊娠及前次移植等原因导致对同种HLA抗原致敏，而预存供者特异性抗体(donor specific antibodies, DSA)水平较低或淋巴毒作用很弱时，受者体内的抗原特异性记忆性B淋巴细胞可在接触相应供者抗原后被迅速激活，产生大量新生DSA，从而介导严重的体液性免疫损伤；(3)移植后新生DSA介导的慢性排斥反应：未预致敏受者移植后因移植抗原激活受者B淋巴细胞而产生新生DSA，继而通过激活补体及ADCC作用损伤移植物而形成排斥反应。前两种情况往往导致术后早期移植肾功能丧失，后一种情况则显著影响移植肾的长期存活。因此，抗HLA抗体的监测及处理在临床肾移植中已日益受到重视^[1,2,3]。我们就以下几个方面的问题进行总结，以期达到中国肾移植受者抗HLA抗体的监测及处理的临床共识。

1．基于供者淋巴细胞的抗HLA抗体的检测方法包括传统的供、受者间补体依赖的淋巴细胞毒试验(complement-dependent cytotoxicity, CDC)和流式交叉配型(flow cytometry crossmatching, FCXM)。CDC方法敏感性较低，但可用于判断受者体内是否存在介导超急性或急性排斥反应的能激活补体的供者特异性抗体(DSA)。FCXM敏感性较高，可以检测出较低水平的激活或不激活补体的DSA，且特异性也较高^[4]。

2．基于包被HLA抗原的固相免疫法(Solid phase immunoassays, SPI)检测抗HLA抗体，包括酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)、流式细胞仪检测法和Luminex检测法。ELISA敏感性较低，但可以对抗HLA抗体进行半定量和半定型检测。流式细胞仪的敏感性较高，可分别检测抗HLA I类和抗HLA II类群体反应性抗体(panel reactive antibodies, PRA)的水平。Luminex方法是目前公认的检测抗HLA抗体最敏感的方法，其敏感性不仅高于其他固相免疫法，也高于使用供者淋巴细胞的CDC和FCXM方法。Luminex方法通过包被混合多种不同HLA抗原的微珠(mix antigen beads)是否与血清抗体结合，判断有无抗HLA抗体。通过包被单一抗原的微珠(single antigen beads, SAB)，即单抗原微珠法，可进一步区分抗体所针对的不同HLA位点和抗体的相对水平^[5]。对照供者的HLA位点，即可区分DSA和non-DSA。

建议1：肾移植术前和术后采用流式细胞仪检测或Luminex检测进行PRA筛查，阳性者通过Luminex单抗原微珠法并对照供者HLA位点进行DSA的判断和监测。

建议2：对于PRA阳性受者，若供者淋巴细胞可获取，也可在CDC基础上通过FCXM进行更为敏感和特异的DSA判断和检测。

1．尿毒症患者若在肾移植术前存在较高水平的预存抗HLA抗体，将导致其获得配型适宜的供肾较为困难，而被迫长期等待。即使接受肾移植，其术后急性排斥反应的风险也大大增加。

2．受者若在术前存在较低水平的预存抗HLA抗体，CDC可表现为阴性，但移植后仍可介导一定程度的移植肾内皮细胞损伤，是移植物功能恢复延迟(delayed graft function, DGF)的重要原因之一，并使DGF恢复困难^[6,7]。

3．预致敏受者在肾移植后早期产生的再次免疫应答可以迅速产生新生供者特异性抗体(de novo donor specific antibodies, dnDSA)，引起急性抗体介导的排斥反应(antibody mediated rejection, ABMR)，是导致早期移植物功能丧失的重要原因。

4．未致敏受者在移植后也可产生dnDSA，其与移植物慢性排斥反应关系密切，显著影响移植物长期存活。因此监测抗HLA抗体水平以及选择适当时机进行干预，具有十分重要的临床意义和价值。

建议3：等待肾移植的尿毒症患者应在登记等待期间，至少每半年1次及术前1次，采用Luminex PRA法或Luminex混合抗原微珠法或流式PRA法初筛检测抗HLA抗体。

建议4：术后受者若出现不明原因或恢复困难的DGF，应进行至少1次PRA的检测，并比照移植前抗体检测结果，判断有无术后新生抗体，以排除抗体介导的损伤参与其中。

建议5：对预致敏且接受了HLA错配的肾移植受者，在移植后应加强抗HLA抗体的监测，建议早期监测时间点为术后1、2、4周和3、6、12个月，后期为每年1次，通过Luminex单抗原微珠法进行检测，根据临床需要调整监测频率。术后抗体检测结果应比照移植前的检测结果，判断有无术后新生抗体，以及新生抗体是否为DSA。

建议6：未致敏但接受了HLA错配的肾移植受者，应在移植后3、6、12个月以及移植后每年进行1次PRA筛查，检测结果应比照移植前的检测结果，判断术后有无新生抗体，阳性者通过Luminex单抗原微珠法确认新生抗体是否为DSA。

1．尿毒症患者可由于反复妊娠、输血和既往移植等因素导致对HLA抗原预先致敏。这种预致敏可表现为血清中持续存在不同程度的抗HLA抗体，即PRA持续阳性；也可表现为抗HLA抗体曾经阳性，但在血液透析和等待移植过程中自行转为阴性，即历史PRA阳性，但术前检测为阴性。在移植前多个时间点对患者重复性地检测PRA，其中最高的一次称为峰值PRA。峰值PRA是反映患者致敏程度的敏感指标，说明致敏情况是否严重。若峰值PRA较高，无论术前PRA水平如何，都提示需要对患者在治疗和术后监测方面特别注意。

2．对于术前PRA阳性的预致敏尿毒症患者需谨慎选择供者和进行HLA单抗体检测，以安全实施肾移植。

建议7：对于术前PRA阳性受者，必须在移植前知晓供者的HLA抗原位点(至少包括HLA-A、B、DR和DQ位点)。

建议8：对于术前I类和II类PRA均阳性的受者，选择HLA全配的供者是最理想的途径，移植前不需要脱敏治疗。

建议9：如果PRA只有单独I类或II类升高，那么也可只选择单独I类(HLA-A、B)或II类(HLA-DR、DQ)抗原位点完全相配的供者，移植前不需要脱敏治疗。

建议10：如果选择不到HLA抗原位点全配的供者，应争取抗原位点尽量多配。也可通过Luminex单抗原微珠法进行抗体针对位点的鉴定，在有多个供者可供选择的情况下，避免采用受者已产生抗体的相应位点的供者(Virtual Crossmatching)^[7]。

3．肾移植前脱敏方案有多种，归纳而言为两方面：其一，血浆置换或免疫吸附来直接降低循坏血中抗HLA抗体水平；其二，直接或间接调节B淋巴细胞/浆细胞免疫和其他固有/获得性免疫功能，防止新生抗HLA抗体产生，包括使用静脉用免疫球蛋白(IVIG)、利妥昔单抗(Rituximab，抗CD20抗体)、硼替佐米(浆细胞蛋白酶抑制剂)、抗人胸腺细胞或淋巴细胞球蛋白(ATG)及脾切除术等，其中尚没有任何一种方法被证明单独有效，往往需要联合使用^[8,9]。常用的方案为血浆置换＋IVIG＋利妥昔单抗，致敏程度较重者可加用硼替佐米。

建议11：对于高致敏受者，如果有明确的供者可行择期肾移植术(如亲属活体供肾移植)，应根据DSA和CDC的检测结果综合决定处理方案：(1)若DSA阳性，而CDC阴性或弱阳性(10%～20%)，建议行脱敏处理，使DSA转阴或水平明显下降后进行移植，术前CDC必须为阴性；(2)若CDC为显著阳性，往往脱敏治疗效果不佳，不建议接受该供者的供肾移植。

4．对于术前PRA阴性但历史PRA阳性的受者，因其体内存在记忆性B淋巴细胞，移植后仍可能发生再次免疫应答而出现较为严重的ABMR^[10]，而且这类受者因术前PRA阴性，往往被归类为低危受者，故容易被忽视而缺乏必要的预防措施。

建议12：对术前PRA阴性但有过致敏史的受者，虽不必行移植前脱敏治疗，但仍需重视体液性排斥反应的风险，在移植后早期阶段要频繁监测PRA的变化，一旦PRA阳性且证实为DSA，应尽早行移植肾穿刺活检，以明确诊断和尽早治疗可能出现的ABMR。

1．对于预致敏受者的肾移植，术后早期监测抗HLA抗体十分必要，具体表现为以下两个方面：(1)对于临床表现为DGF的预致敏受者，如果DGF恢复缓慢，有必要监测PRA的变化，如果PRA较术前显著升高(尤其以II类为主)，需警惕抗体介导的损伤参与其中，应及时给予移植肾穿刺活检及必要的抗体干预治疗。(2)术后早期如出现移植肾功能急剧降低伴PRA显著上升，则发生ABMR的风险极大，需尽早行移植肾穿刺活检以确诊，并及时给予血浆置换联合IVIG等治疗措施。

建议13：预致敏受者在DGF恢复缓慢且PRA升高时，应尽早行DSA检测和移植肾穿刺活检，一旦发现抗体介导的损伤应及时处理，包括给予血浆置换联合IVIG，酌情加用硼替佐米或利妥昔单抗。

建议14：预致敏受者在移植术后出现移植肾功能急剧下降伴PRA显著上升时，应尽早行DSA检测和移植肾穿刺活检，以了解有无ABMR并采取相应措施。

2．由于ABMR一旦发生则病情严重，治疗困难且花费高，甚至无法逆转而直接导致术后早期出现移植肾功能丧失，因此要重在预防^[11]。

建议15：预致敏受者无论是否接受脱敏治疗，都应加强围手术期的诱导治疗，如给予相对足量的ATG和一定剂量的IVIG(10～20 g/d，共2周)，将对排斥反应的预防和减轻ABMR有效^[12]。

1．慢性移植肾功能减退是一个多因素、累积作用的结果，其中针对供者HLA抗原产生的同种异体抗体，尤其是抗HLA II类抗体是降低移植肾长期存活的独立危险因素^[13]。

2．在抗HLA II类抗体中，抗HLA-DQ抗体值得注意。国外文献报道抗HLA-DQ抗体是慢性排斥反应中的常见抗体，与移植肾肾小球病显著相关，直接影响移植肾预后^[14,15]。国内报道在移植肾功能尚正常的受者如出现新生抗HLA抗体，多以抗HLA-DQ抗体单独出现为主，而只有慢性移植肾功能减退或慢性移植肾功能丧失时才多数伴随抗HLA-DR抗体和抗HLA- I类抗体的升高^[16]。因此，从移植肾功能状态而言，抗HLA-DQ抗体往往先于其他HLA抗原位点的抗体出现。在临床移植肾功能尚稳定时，早期发现抗HLA-DQ抗体对预警免疫系统的特异性激活及后者所致的慢性移植肾功能减退或丧失具有重要意义。监测抗HLA-DQ抗体将为早期干预治疗和去除免疫危险因素提供第一时机。若在慢性移植肾功能减退后再针对升高的抗HLA抗体进行干预，往往疗效有限。

3．在Luminex单抗原微珠法的基础上，检测DSA能否结合补体C1q或C3d能显著提高对慢性移植肾功能丧失的风险预测能力^[17,18]。

4．总体而言，目前国内外尚缺乏足够的循证医学依据对远期DSA的治疗提供有效的指导。

建议16：在肾移植术后远期受者中，若发现存在DSA，尤其是能结合补体C1q或C3d的DSA，无论移植肾功能正常与否，至少应增加维持免疫抑制方案的力度和增加监测抗体的频率。根据移植肾穿刺活检的组织病理变化，决定是否采取积极的抗体清除治疗。

编审专家：蔡俊超，美国加州大学洛杉矶分校Terasaki研究所；蔡明，解放军第三〇九医院；陈江华，浙江大学医学院附属第一医院；陈劲松，南京军区总医院；程颖，中国医科大学附属第一医院；陈正，广州医学院第二附属医院；丰贵文，郑州大学附属第一医院；付迎欣，天津市第一中心医院；傅耀文，吉林大学第一医院；黄赤兵，陆军军医大学新桥医院；林涛，四川大学华西医院；刘龙，沈阳军区总医院；刘永锋，中国医科大学附属第一医院；门同义，山东省千佛山医院；彭龙开，中南大学湘雅二医院；钱叶勇，解放军第三〇九医院；石炳毅，解放军第三〇九医院；睢维国，解放军第一八一医院；孙启全，中山大学附属第三医院；孙煦勇，解放军第三〇三医院；田普训，西安交通大学附属第一医院；田野，北京友谊医院；王长希，中山大学附属第一医院；吴建永，浙江大学医学院附属第一医院；武小桐，山西省第二人民医院；薛武军，西安交通大学附属第一医院；于立新，南方医科大学南方医院；张伟杰，华中科技大学同济医学院附属同济医院；张小东，北京朝阳医院；赵明，南方医科大学珠江医院；朱同玉，复旦大学附属中山医院；朱有华，海军军医大学附属长海医院

执笔专家：朱兰，华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所　教育部/卫生部器官移植重点实验室；陈刚，华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所　教育部/卫生部器官移植重点实验室