儿童结核分枝杆菌潜伏感染（latent tuberculosis infection，LTBI）是指结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染机体后，其抗原刺激机体产生持续性免疫应答，通过影像学及症状体征检查等未发现活动性结核病的临床证据。儿童LTBI是活动性结核病的潜在患者，为达到全球消除结核病的目标，不仅要对活动性结核病进行早期诊断与治疗，且亟须加强儿童LTBI的管理。
儿童LTBI的筛查、治疗策略及流程各国不同，尽管世界卫生组织在2018年颁布的"LTBI管理指南（更新版）"[1]中推荐了儿童LTBI的筛查方法，但该指南是否适合中国国情仍需要进一步明确。因此，为了提高儿科医生和结核病诊疗人员对儿童LTBI的认识，规范我国儿童LTBI的筛查和干预流程，由中华医学会结核病学分会儿童结核病专业委员会和首都医科大学附属北京儿童医院、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心共同组织来自儿科和结核病领域的专家，基于国内外儿童LTBI的诊治进展和临床经验，在参考国内外相关指南的基础上编写了本专家共识。
基于我国当前国情，开展全人群的儿童LTBI筛查尚不可行，对儿童LTBI高风险人群进行重点筛查应是当前儿童LTBI管理的重点。儿童发生LTBI的风险应基于是否与病原学阳性结核病患者有过密切接触史、机体免疫功能状态及年龄等因素进行综合判定。
根据世界卫生组织2012年颁布的"中低收入国家传染性结核病接触人群的筛查建议"[2]、2015年针对高收入和中上收入国家的"LTBI的管理指南"[3]和2018年发布的"LTBI的管理指南（更新版）"[1]，有与肺结核患者接触史的儿童、合并人免疫缺陷病毒（human immunodificidncy virus，HIV）感染、应用抗肿瘤坏死因子治疗、血液透析、器官或骨髓移植及尘肺等人群是高风险人群，是LTBI筛查的重点对象。
儿童LTBI主要源于与肺结核患者，尤其是病原学阳性结核病患者的密切接触。世界卫生组织对结核病家庭接触和密切接触的定义为：在封闭的家庭居所或家庭外的其他场所如社交聚会场所、工作学习场所中与活动性结核病患者（开始抗结核治疗前的3个月内）相处一个或多个夜晚、或在白天有频繁或持续的接触[5]。与结核病患者的接触程度与感染及发病风险相关[4]。年龄<5岁的儿童是家庭活动性肺结核患者密切接触的高危人群，且婴幼儿LTBI发生重症结核病的风险高。LTBI管理指南覆盖的108个国家和地区中，67个国家建议对与活动性肺结核患者接触的儿童进行早期LTBI筛查[6]。
主要包括免疫缺陷病、自身免疫性疾病、HIV感染、血液系统疾病、严重营养不良、恶性肿瘤、长期使用糖皮质激素及生物制剂、接受或准备进行器官或骨髓移植、接受血液透析等患儿。免疫功能抑制不仅会增加儿童的感染风险，还可加快LTBI发展为活动性结核病的进程[8,9]。
孕前或孕期确诊为结核病的母亲所娩出的新生儿发生宫内感染及进展为先天性结核病的风险高且发病迅速[10]，因此应及早进行LTBI筛查并进行临床评估，以除外活动性结核病。此外，处于生长发育期且学习压力较大的在校学生，一旦暴露于活动性结核病，发生LTBI甚至聚集性发病的风险也较高。
LTBI无任何临床症状和影像学改变，且缺乏诊断的金标准。常用的免疫学检测方法为结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test, TST）和γ-干扰素释放试验（interferon-gamma release assays, IGRA）。
（1）TST：该试验基于迟发型超敏反应原理，即机体感染MTB后产生致敏T淋巴细胞，再次受到相应的MTB抗原刺激时，已致敏的T淋巴细胞释放可溶性淋巴因子，从而导致血管通透性增加，巨噬细胞在局部聚集、浸润，发生皮肤的红肿硬结反应。目前常规采用5个单位（5 IU）纯化蛋白衍生物进行皮内注射（通常在左前臂掌侧前三分之一处），72（48~96）h测量皮肤局部硬结直径。结果判定：①硬结平均直径<5 mm或无反应者为阴性。②硬结平均直径≥ 5mm为阳性：硬结平均直径≥ 5 mm且<10 mm为一般阳性；硬结平均直径≥10 mm且< 15 mm为中度阳性。硬结平均直径≥15 mm或局部出现双圈、水泡、坏死及淋巴管炎者为强阳性[11]。TST所采用的纯化蛋白衍生物与部分非结核分枝杆菌（non-tuberculosis mycobacteria，NTM）、卡介苗（bacillus calmette guerin，BCG）菌株具有交叉抗原，检测LTBI的特异性较低。临床在判断LTBI时应除外NTM感染或BCG接种造成的假阳性结果以及应用免疫抑制剂造成的假阴性。另外也需排除皮肤过敏所致的红肿而误判为假阳性结果，有皮肤过敏史者可采用生理盐水作为对照。LTBI的判定标准[11]：①BCG接种成功且无免疫缺陷的儿童，TST硬结平均直径≥10 mm时判断为LTBI。②BCG接种成功，有免疫功能缺陷或接受免疫抑制剂治疗>1个月的儿童，硬结平均直径≥5 mm判断为LTBI。③与痰涂片阳性肺结核患者有密切接触的5岁以下儿童，TST硬结平均直径≥5 mm时判断为LTBI。④BCG接种未成功且除外NTM感染的儿童，硬结平均直径≥5 mm时判断为LTBI。⑤TST反应由阴性转为阳性或2年内反应直径增加≥ 10 mm者也提示有MTB近期感染[12]。⑥TST结果阴性不支持LTBI，但应除外免疫功能受损患者（如HIV感染者、重症疾病患者，原发或继发的免疫功能缺陷症等）或检测方法错误导致的假阴性可能。（2）IGRA：目前市场上的IGRA产品主要通过检测全血或外周血单个核细胞在MTB特异性抗原——早期分泌抗原-6 （early secreted antigen target 6kDa, ESAT-6）和培养滤液蛋白-10（culture filtrate antigen 10 kDa, CFP-10）等刺激下产生的γ-干扰素水平，间接判断受试者是否存在LTBI。IGRA可以区分LTBI还是BCG接种反应。ESAT-6和CFP-10主要存在于MTB复合群，而在BCG株和大多数的NTM（堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌和苏尔加分枝杆菌除外）中不存在，因此IGRA阳性结果有助于诊断MTB感染，除外BCG接种反应和大多数NTM感染[13]。IGRA试验的临床意义：①阳性结果判断为LTBI。我国BCG接种率高，且近年来NTM分离率逐年升高[14]，IGRA阳性可考虑除外BCG接种反应和大多数NTM感染，但仍需结合临床表现除外堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌和苏尔加分枝杆菌感染的可能。②阴性结果不支持LTBI，但要结合临床表现除外重症疾病、免疫功能缺陷、接受免疫抑制剂治疗、肥胖、糖尿病等情况下可能出现的假阴性结果[15,16,17]。
2018年世界卫生组织颁布的"LTBI管理指南（更新版）"[1]中指出，TST和IGRA均可用于LTBI的检测，但需结合各国国情及临床实际情况进行选择。我国具有地区经济发展不平衡的特点，且NTM感染分布有地域差异（南方多于北方，沿海多于内陆，气候温暖地区多于寒冷地区）。全国多中心LTBI筛查及随访结果显示，IGRA检测LTBI的准确性优于TST[18,19]。
结合世界卫生组织指南及我国的实际情况，提出现阶段儿童LTBI筛查方法的选择：IGRA和TST均可用于LTBI检测[1,20]，其中：（1）在经济发达地区以及医疗机构条件允许的情况下，可优先选择IGRA。（2）经济条件和医疗机构条件不允许的情况下，可优先选择TST，如TST筛查阳性者，且不能明确BCG接种反应和NTM感染导致的假阳性时，建议采用IGRA进一步验证；考虑到TST可能会导致后续IGRA的假阳性结果，有些国家的指南提出在采用两步法进行检测时，在行TST检测后的3 d内或者读取TST结果当天进行IGRA检测[21]。（3）对于免疫功能抑制且TST或IGRA检测阴性的儿童，建议在免疫功能好转或者免疫抑制剂减量后复查。
对儿童LTBI患者进行有效干预可降低其发展为活动性结核病的可能性，在权衡LTBI进展为活动性结核病的风险以及预防性治疗的利弊前提下，建议对以下LTBI人群进行预防性干预。
1．与病原学阳性肺结核患者密切接触的儿童，在除外活动性结核病后，无论IGRA和TST结果阳性或阴性，在患儿家长知情同意的情况下，以下情况均建议进行预防性治疗：5岁以下者或者5岁以上且来自结核病高发病率地区者；5岁以上且来自结核病发病率较低地区的儿童，在明确为LTBI的情况下，应建议进行预防性治疗[1]。
2．病原学阴性肺结核患者密切接触儿童，如果IGRA或TST阴性，应定期随访观察。如果IGRA或TST阳性：5岁以下者，建议进行预防性治疗；5岁以上者采取自愿原则进行预防性治疗。
3．免疫功能抑制儿童:免疫缺陷病、自身免疫性疾病、血液系统疾病、严重营养不良、恶性肿瘤、长期使用糖皮质激素及生物制剂、器官或骨髓移植、接受血液透析等患儿如明确为LTBI者，均应给予预防性治疗[1]。
4．孕前或孕期确诊为结核病的母亲所娩出的新生儿，如明确为LTBI，建议进行预防性治疗；如IGRA和TST结果阴性应密切随访[22]。
5．学校具有密切接触史的学生明确为LTBI者，在学生、家长知情同意的前提下，采取自愿的原则进行预防性治疗[23]。
6．HIV阳性的儿童及青少年，无论是否具有活动性结核病接触史，并除外活动性结核病，在抗HIV治疗的同时，建议均给予LTBI预防性治疗；年龄<12个月的HIV感染婴儿，若存在结核病密切接触史时应给予预防性治疗[1]。
7．符合预防性干预指征但因故未接受治疗者，应建议随访观察；在条件许可的情况下，感染后的前2年内每6个月复查一次，感染2年后每年进行复查，并评估是否有进展为活动性结核病的可能。
不同预防性治疗方案在儿童中应用的研究数据较少，尤其是在我国儿童人群中尚无相关安全性和有效性的随机对照试验研究数据。在选择预防性治疗方案时，临床医生应在循证的基础上全面考量儿童密切接触的肺结核患者的既往药敏试验结果、治疗基础疾病的药物与LTBI治疗药物间的相互作用及对治疗的依从性等。
我国相关指南、共识及世界卫生组织[1,24]推荐并使用的儿童LTBI预防性治疗方案以异烟肼（Isoniazid, INH）单用6或9个月（6 INH或9 INH）、INH和利福平（Rifampicin, RFP）联合使用3~4个月（3~4INH+RFP）为常用方案；RFP单用3~4个月（3~4 RFP）作为备选方案。各方案具体用药剂量及疗程见表1。
INH单药治疗方案是目前全球最常使用的LTBI预防性治疗方案[26,27,28]，其中6个月INH单药方案（6INH）作为LTBI预防性治疗的首选方案。与9INH相比，6INH依从性较好且预防效果无显著差异[3]。3~4RFP和3~4INH+RFP方案的预防效果与6INH方案相似，肝损伤发生率较低且依从性相对较好[29,30]。4RFP与9INH相比安全性和有效性接近，但其依从性更好[31]。研究结果显示3INH+利福喷丁也具有较好的预防效果，在儿童LTBI的预防治疗中具有重要意义，但缺乏2岁以下儿童相关研究数据的支持[32,33]。
在严格遵守推荐治疗方案的前提下，儿童发生药物不良反应较少。儿童在接受LTBI预防性治疗前及治疗后2周、1个月时分别进行肝功能检查，之后根据自身健康状况至少每月1次定期随访检查。
肝损伤是抗结核药物引起的最严重的不良反应。针对药物预防性治疗所致肝损伤的处理原则[34]：（1）丙氨酸氨基转氨酶（alanine transaminase，ALT）<3倍正常值上限，无明显症状及黄疸者可在密切观察下进行保肝治疗，并酌情停用肝损伤相关抗结核药物；（2）ALT≥3倍正常值上限，或总胆红素≥2倍正常值上限时，应停用肝损伤相关的抗结核药物，保肝治疗，密切观察；（3）ALT≥5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍正常值上限时，应立即停用相关的抗结核药物，积极进行保肝治疗[6,34,35,36]。
胃肠道反应是抗结核药物常见的不良反应，适当给予止吐药或抗酸治疗等有助于减缓和控制胃肠道不良反应。长期使用INH时，应监测周围神经炎的发生[25]。RFP引起皮肤发红是常见的轻微过敏反应，随着时间的延长可消退，不必停药。对RFP过敏者禁忌再次使用[36]。
综上所述，应加强儿童LTBI高风险人群的筛查和预防性治疗，严格掌握LTBI预防性治疗的指征，定期监测常见抗结核药物的不良反应并给予及时处理，提高儿童LTBI的管理力度，才能有效控制儿童结核病。随着高危人群LTBI检测和预防性治疗的推广，应注重临床证据的收集和积累，以便进一步优化和完善干预路径。
执笔人：孙琳、焦伟伟、申阿东（首都医科大学附属北京儿童医院）；李亮（首都医科大学附属北京胸科医院）
编写组专家（排名不分先后）：申阿东、孙琳、焦伟伟、徐保平、焦安夏、刘芳、吴喜蓉、郭琰（首都医科大学附属北京儿童医院）；李亮、唐神结、端木宏谨、陈效友、杜建、高孟秋、张宗德、李琦、高微微、马艳（首都医科大学附属北京胸科医院）；卢水华、宋言峥（上海市公共卫生临床中心）；郭述良（重庆医科大学附属第一医院）；谭守勇（广州市胸科医院）；周琳（广东省结核病控制中心）；吴琦（天津市海河医院）；杜娟（贵州医科大学附属医院）；张广宇（解放军第三〇九医院）；吴树才（河北省胸科医院）；刘玉琴（黑龙江省传染病防治院）；沙巍、张雷（同济大学附属上海市肺科医院）；吴妹英（苏州市传染病医院）；徐金田（杭州市第二人民医院）；秦敬民（山东省胸科医院东院）；王卫华（武汉市结核病防治所）；刘锦程（陕西省结核病防治院）；易星、辛涛（新疆维吾尔自治区胸科医院）；屠德华（北京结核病控制研究所）；万朝敏、朱渝（四川大学华西第二医院）；毕利军（中国科学院生物物理研究所）；高磊（中国医学科学院病原生物研究所）；刘晓清（北京协和医院）；陈明亭（中国疾病预防控制中心）；苟超伦（西安市胸科医院）；林伟（福建省福州肺科医院）；徐勇胜（天津儿童医院）；李文辉（河北儿童医院）；王艳春、李明（昆明市儿童医院）；陈艳萍（湖南省儿童医院）；卢根（广州市妇女儿童医疗中心）；郑湘榕（中南大学湘雅医院）；张海邻（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院）
志谢 首都医科大学附属北京儿童医院祁雪、李勤静医生参与了文献的整理工作
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
