我国自1978年在全国推行有计划的预防接种制度，即根据疫情监测和人群免疫状况分析，按照规定的免疫程序，有计划的利用疫苗进行预防接种，从而提高人群的免疫水平，达到控制乃至消灭对应传染病的目的。1982年全国统一了儿童计划免疫程序，2008年将甲肝、流脑等15种可以通过疫苗接种有效预防的传染病纳入国家免疫规划。所以目前对于健康儿童的预防接种，中国国家疾病预防控制中心(CDC)已有了较为完备的接种计划和实践指南(2005年4月19号国务院颁布的《疫苗流通和预防接种管理条例》)。但是对于免疫功能异常的患儿是否该进行、何时进行、如何进行疫苗接种，目前尚没有统一的意见或规范，而这部分患儿由于免疫力异常，是疫苗可预防性疾病的易感人群，更需要进行预防接种；同时由于疫苗接种后的免疫应答与机体的免疫功能状态密切相关，在免疫功能异常的个体对接种疫苗的免疫应答会受到明显影响，例如不能对接种疫苗产生充分的保护性抗体、接种的疫苗有可能对患儿存在的疾病产生影响等。本共识试行稿旨在为我国儿科临床医生提供符合我国国情、具有可操作性的、免疫功能异常患儿免疫接种的实践依据。但因篇幅所限，将分为几部分发表，本部分主要涉及原发性免疫缺陷病(PID)患儿的预防接种。
1．本共识所述观点的证据水平和推荐分级参考美国感染病学会推荐的分级系统[1](表1)。
推荐强度及支撑证据质量的评价分级系统[1]
推荐强度及支撑证据质量的评价分级系统[1]
| 推荐强度及证据等级 | 利弊之间的平衡 | 举例 | 意义 |
|---|---|---|---|
| 强烈推荐 | |||
| 高质量证据[Ⅰ级，A] | 明显的利大于弊 | 由完成良好的随机对照试验得出的一致性证据或源于无偏倚观察性研究的超强证据 | 推荐适用于大多数情况下的大部分患者，进一步的研究不太可能改变目前对效果的估计 |
| 强烈推荐 | |||
| 中等质量证据[Ⅱ级，A] | 明显的利大于弊 | 由存在重要局限性的随机对照试验(结果不一致、方法学缺陷、不直接或不精确)得出的证据或源于无偏倚观察性研究的超强证据 | 推荐适用于大多数情况下的大部分患者，如果进行进一步研究有可能严重影响目前对效果的估计，甚至可能使对效果的估计发生改变 |
| 强烈推荐 | |||
| 低质量证据[Ⅲ级，A] | 明显的利大于弊 | 证据来自至少一项源于观察性研究的重要结果、有严重缺陷的随机对照试验或间接证据 | 出现高质量证据时该建议可能改变，如果进行进一步研究有可能严重影响目前对效果的估计，甚至可能使对效果的估计发生改变 |
| 强烈推荐 | |||
| 极低质量证据(极少适用)[Ⅳ级，A] | 明显的利大于弊 | 证据来自至少一项源于不系统的观察性研究的结果或非常间接的证据 | 出现高质量证据时该建议可能改变；对至少一项重要结果的效果估计是非常不确定的 |
| 弱推荐 | |||
| 高质量证据[I级，B] | 明显的利大于弊 | 由完成良好的随机对照试验得出的一致性证据或源于无偏倚观察性研究的超强证据 | 最佳效果可能依环境、患者或社会价值不同而有所不同，进一步的研究不太可能改变目前对效果的估计 |
| 弱推荐 | |||
| 中等质量证据[Ⅱ级，B] | 明显的利大于弊 | 由存在重要局限性的随机对照试验(结果不一致、方法学缺陷、不直接或不精确)得出的证据或源于无偏倚观察性研究的超强证据 | 在某些情况下对一些患者应用替代方案可能更好，如果进行进一步研究有可能严重影响目前对效果的估计，甚至可能使对效果的估计发生改变 |
| 弱推荐低质量证据[Ⅲ级，B] | 效果、伤害和负担不确定；或者弊已经接近利 | 证据来自至少一项源于观察性研究的重要结果、有严重缺陷的随机对照试验或间接证据 | 其他替代方案可能同样合理，进一步研究非常有可能严重影响目前对效果的估计，甚至可能使对效果的估计发生改变 |
| 弱推荐极低质量证据[Ⅳ级，B] | 主要的效果、伤害和负担不确定；或者可能弊大于利 | 证据来自至少一项源于不系统的观察性研究的结果或非常间接的证据 | 其他替代方案可能同样合理，对至少一项重要结果的效果估计是非常不确定的 |
2．本共识涉及的免疫功能异常人群包括：(1)PID患儿；(2)人免疫缺陷病毒(HIV)感染；(3)原发性无脾或脾切除术后者；(4)肿瘤化疗、放疗或者移植的患儿；(5)全身应用糖皮质激素、免疫抑制剂和/或生物制剂的慢性炎症性风湿病患儿；(6)慢性肾脏病以及严重急性疾病；(7)过敏体质的患儿等。
3．由于患儿疾病的特殊情况，建议采纳美国免疫实践指南咨询委员会(Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP)的推荐，这些患儿的免疫接种应由诊疗该疾病的专家和普通疫苗接种者共同负责，以确保免疫接种在这些患儿顺利进行[2][Ⅲ级，A]。
4．参考ACIP的推荐，建议将患儿免疫功能低下分为重度和轻度两种情况，重度免疫功能低下是指：(1)原发性严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)；(2)接受肿瘤化疗者；(3)实质性器官移植2个月内；(4) HIV感染的成人或青少年CD4淋巴细胞计数<200×109/L，婴幼儿CD4淋巴细胞比例<15%；(5)接受糖皮质激素治疗[泼尼松20 mg/d或10 kg以下婴幼儿>2 mg/(kg·d)]，≥ 14 d；(6)接受具有免疫调节作用的某些生物制剂，包括肿瘤坏死因子α阻滞剂和利妥昔单抗。轻度免疫功能低下是指：(1)无症状的HIV感染者，成人或青少年CD4淋巴细胞计数为(200～499)×109/L，婴幼儿CD4淋巴细胞比例为15%～24%；(2)接受每日全身应用低剂量糖皮质激素且维持≥14 d者，或者接受隔日服用糖皮质激素者；(3)接受甲氨蝶呤≤ 0.4 mg/(kg·周)、硫唑嘌呤≤ 3 mg/(kg·d)、6–巯基嘌呤≤ 1.5 mg/(kg·d)者[2][Ⅲ级，A]。
5．根据我国CDC的规定，"计划免疫类疫苗"(一类疫苗)是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括11类疫苗覆盖15种疾病：卡介苗、乙型肝炎(HepB)、口服脊髓灰质炎(OPV)、麻疹–风疹二联或麻疹–腮腺炎–风疹三联(MR或MMR)、无细胞百日咳–白喉–破伤风或白喉–破伤风(DTaP或DT)、乙型脑炎、流行性脑脊髓膜炎、甲型肝炎(HepA)、流行性出血热、炭疽和钩端螺旋体疫苗，用于防治结核病、乙型肝炎、脊髓灰质炎、麻疹、风疹、腮腺炎、百日咳、白喉、破伤风、乙型脑炎、流行性脑脊髓膜炎、甲型肝炎、流行性出血热、炭疽和钩端螺旋体病共15种疾病；"计划免疫外疫苗"(二类疫苗)是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗，包括流感嗜血杆菌(Hib)、水痘(VAR)、肺炎球菌7价结合疫苗(PCV7)或23价多糖疫苗(PPSV23)、流行性感冒灭活疫苗(IIV)或减毒活疫苗(LAIV)、轮状病毒疫苗以及一些特殊情况下应用的疫苗等。
PID是由遗传因素或先天性免疫系统发育不良导致免疫系统功能障碍的一组综合征，可累及固有免疫或适应性免疫。临床表现为抗感染功能低下，反复发生严重的感染；或因(同时可伴有)免疫自身稳定和免疫监视功能异常，发生自身免疫性疾病、过敏和某些恶性肿瘤。随着生物遗传学和诊断技术的飞速发展和不断改进，近几年来每年均有3～5种新的PID被发现，到目前为止PID共有200余种，分为9个大类：T/B细胞联合免疫缺陷、抗体为主的缺陷、其他已明确的免疫缺陷综合征、免疫失调性疾病、先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎症反应性疾病、补体缺陷和拟表型PID[3]。在免疫接种过程中，最重要的是要对接种儿童的免疫功能是否有异常进行判断和评估。对于任何免疫功能异常患儿进行疫苗接种前，应评价该疫苗预防的相应疾病的医疗负担、发生严重或危及生命的野生型病原体感染的风险以及接种疫苗的不良反应之间的平衡[2]。
总体来说，灭活疫苗在免疫功能低下的患者和免疫功能正常者通常具有相同的安全性，然而，免疫功能低下者的免疫反应强度和持久性可能会降低[2]。PID患者一般情况下禁忌接种活疫苗，但要根据接种疫苗的益处(如可预防严重致死性的感染)和疫苗本身引起的不良反应之间的平衡做出决定。
对于疑诊联合免疫缺陷的患儿，可接种任何灭活疫苗作为免疫球蛋白治疗前免疫功能的评价(特异性抗体或效应性T细胞的检测等)，但不建议在免疫球蛋白治疗期间常规进行灭活疫苗的接种[Ⅲ级，A]。对于部分DiGorge综合征的患儿，应当进行淋巴细胞亚群和丝裂原应答反应的测定评价其免疫系统功能，以便决定是否可以接种活的病毒疫苗。活疫苗可在严重联合免疫缺陷(SCID)患儿引起慢性感染，故不建议接种，特别是T细胞缺陷，接种活疫苗后可发生疫苗相关性麻痹型脊髓灰质炎、播散性麻疹感染和慢性轮状病毒感染等[4,5,6,7,8,9][Ⅱ级，A]，对于患SCID、CD3(＋)T细胞<500×109/L的DiGorge综合征、CD3(＋)T细胞降低的其他联合免疫缺陷、WAS综合征以及X连锁的淋巴增殖性疾病或具有易患淋巴组织细胞增生性噬血综合征的患儿，均应避免接种活疫苗[Ⅱ级，A]。对SCID患儿应延迟卡介苗的接种[10][Ⅰ级，A]。
(1)主要抗体缺乏：指所有Ig或IgG严重降低的患儿。主要抗体缺乏的患儿应当对CDC所规定的所有灭活疫苗按时进行免疫接种[Ⅲ级，B]。但是主要抗体缺乏的患儿通常均在接受静脉注射免疫球蛋白(IVIG)的治疗，在治疗期间不推荐进行常规灭活疫苗的接种(除IIV以外)[Ⅲ级，A]，因为接受IVIG治疗的抗体缺陷患儿接种IIV后可能不能产生足够的保护性抗体，但是没有发现安全性问题[11]。对于疑诊主要抗体缺乏患儿，所有的灭活疫苗均可作为免疫球蛋白治疗前免疫反应的评价[Ⅲ级，A]；在主要抗体缺乏的患儿不建议接种活疫苗[Ⅲ级，B]，特别是OPV[Ⅱ级，A]。普通变异型免疫缺陷病患儿对多糖疫苗和蛋白疫苗的反应取决于免疫缺陷的轻重程度[12,13]。
(2)次要抗体缺乏：指非IgG抗体缺陷，包括IgG亚类缺陷、特异性抗体缺陷和婴儿暂时性低丙种球蛋白血症。对IgA缺乏或特异性多糖抗体缺陷(SPAD)患儿，如果免疫系统的其他成分均正常，应该按时接种CDC推荐的常规疫苗[Ⅲ级，A]；监测接种疫苗后的反应可用于评估次要抗体缺陷患儿免疫球蛋白缺乏的程度以及了解疫苗的保护水平[Ⅱ级，B]; IgA缺乏症的患儿不建议接种OPV[14][Ⅲ级，A]。
吞噬细胞缺陷者[例如慢性肉芽肿病(CGD)、白细胞黏附功能缺陷和Chediak–Higashi综合征等]应当对CDC所规定的所有灭活的疫苗按时进行免疫接种[Ⅲ级，A]。吞噬细胞缺陷症的患儿不能接种活的细菌疫苗如卡介苗、口服的伤寒疫苗等[15,16][Ⅱ级，A]，但可以给CGD或先天性或周期性中性粒细胞减少症患儿接种活的病毒疫苗[Ⅲ级，B]。对于白细胞黏附功能缺陷、细胞毒细胞颗粒释放缺陷如Chediak–Higashi综合征或任何其他未明确的吞噬细胞缺陷均不能接种活的病毒疫苗[Ⅲ级，A]。
建议给6月龄以上的大多数免疫功能低下的患儿每年接种IIV [Ⅱ级，A]，但不应接种鼻腔喷雾式的LAIV [Ⅳ级，B]。对于确诊联合免疫缺陷的患儿，可以接种IIV[Ⅳ级，B]；抗体缺乏的患儿可以进行IIV的接种[Ⅲ级，B]，建议6月龄或以上患儿每年接种IIV[2][Ⅱ级，A]；在接受IVIG治疗的患儿接种IIV后不能产生足够的保护性抗体，例如大部分普通变异型免疫缺陷病的成人IVIG治疗期间对IIV的免疫反应较差但是没有发现安全性问题[11]；对于补体缺陷的患儿，根据ACIP指南，强调每年接种流感疫苗[2]。
结合我国实际情况，并参考ACIP建议，推荐PID患儿应用PCV7进行肺炎球菌感染的预防[23]。SPAD或运动失调性毛细血管扩张症、先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷、补体缺陷和固有免疫缺陷的患儿应接种PCV，2～5岁患儿如果在2岁前接受了3个剂量的PCV7应当加强1个剂量的PCV7，如果2岁前接受过≤2个剂量的PCV7应该加强2个剂量的PCV7 [Ⅲ级，A]。6岁以上患儿如果未接种PCV应该加强1个剂量的PCV7 [Ⅳ级，A]。2岁及以上患儿应在接种PCV13后8周后接种PPSV23，并在5岁后接种第2个剂量[23][Ⅲ级，A]。对接种过PPSV23者，应该在最后一次PPSV23注射后1年以上给予PCV7 [Ⅲ级，B]。
不建议给予严重免疫力低下的PID患儿接种VAR，但在非T细胞缺陷主导的PID如原发性补体缺陷病或CGD，应该给2个剂量，间隔3个月[Ⅱ级，A]；同时建议应给予PID患儿单价VAR疫苗而不是与麻疹和风疹联合的MMR疫苗[Ⅲ级，A]。对于SCID患儿，如果CD3(＋)的T细胞≥500×109/L, CD8(＋)的T细胞≥200×109/L，并且对丝裂原的应答反应正常，接种MMR和水痘疫苗是安全且有效的[Ⅲ级，B][24,25]。
与PID患儿同住者应注意防止各种感染以免交叉感染患儿，更应该强调和提倡应用疫苗接种来预防相应的疾病。免疫功能正常者可以安全地按照CDC每年的疫苗程序进行接种。建议6月龄以上的婴儿每年接受IIV；2岁以上患儿(如为14岁以上者应确认未怀孕)可接种LAIV，如本身为SCID患者则应避免接种LAIV，一旦接种了LAIV应与其他PID患儿及其同住者隔离7 d以上[26,27][Ⅳ级，A]；不建议应用OPV预防脊髓灰质炎[28][Ⅱ级，A]；如果同住者为PID患儿，应避免接触4周内接种了轮状病毒疫苗婴儿的尿布[29][Ⅳ级，A]，并避免与接种了VAR后出现皮肤损害者接触，直到其皮肤损害痊愈[30][Ⅲ级，A]。
由于我国PID疫苗接种的相关的资料欠缺，以上主要是参考国外的资料和专业学会的指南，而且尚存在一些不能定论的问题，所以仅供临床和预防保健医生参考。今后应普及和促进对PID的认识和筛查工作，特别是对已经发生或者怀疑有疫苗接种异常反应患儿的免疫功能进行检查；同时应该加强临床与CDC预防专家之间的交流与合作，共同开展对PID患儿的预防接种，最终提高PID患儿的生存率和生活质量。
(宋红梅 执笔)
参与本专家共识制定、审阅的专家(以单位名称笔画为序)：广州市妇女儿童医疗中心(曾华松)；山东省立医院儿科(王金荣)；大连医学院附属医院儿科(刘正娟)；广西医科大学附属医院儿科(蒋敏)；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(陈同辛)；天津市儿童医院(胡坚)；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院儿科(宋红梅、肖娟)；中南大学湘雅二医院儿科(吴小川、党西强)；四川大学华西第二医院儿科(李强)；北京军区总医院八一儿童医院(黄建萍)；成都市妇女儿童中心医院(张伟)；苏州大学附属儿童医院(季伟)；青岛大学附属医院儿科(张秋业)；复旦大学附属儿科医院(王晓川)；重庆医科大学附属儿童医院(杨锡强、赵晓东、唐雪梅)；香港大学(刘宇隆)；浙江大学医学院附属儿童医院(卢美萍)；首都医科大学附属北京儿童医院(李彩凤)；深圳市儿童医院(李永柏、李成荣、杨军)
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