睾酮是男性最主要的雄激素，虽然其与前列腺癌发生、发展之间的关系尚未完全阐明，但早在1941年Huggins和Hodges报道前列腺癌具有雄激素依赖性，降低雄激素水平可抑制前列腺癌的生长[1]。根据以上理论提出的雄激素去除治疗(androgen deprivation therapy ，ADT)是局部进展期和转移性前列腺癌的标准治疗方案[2]。
监测血清睾酮可客观、动态地反映睾酮水平的变化情况，对ADT治疗具有重要的指导价值。鉴于NCCN指南(2017版)[3]、EAU指南(2017版)[2]及CUA指南(2014版)中关于血清睾酮的规范监测尚无具体推荐意见，我们组织有关专家，基于循证医学原则编写本共识，旨在强调睾酮管理在前列腺癌诊疗中的重要性，为临床医师科学规范地进行血清睾酮监测提供依据。
睾酮是以胆固醇为原料合成的含19个碳原子的类固醇激素，主要在肝脏内降解和灭活。男性95%的睾酮产生于睾丸小叶曲细精管之间的间质细胞；此外，肾上腺分泌少量睾酮，约占5%。
睾酮在血浆中以结合和游离两种形式存在。①结合形式：44%～60%的睾酮与性激素结合蛋白结合，38%～54%与白蛋白及其他蛋白结合；②游离睾酮(free testosterone, FT)：占总睾酮的1%～3%,是体内发挥生物活性作用的主要形式[4]。睾酮的检测一般是指检测血清总睾酮(total testosterone, TT)水平。
睾酮入血后由于扩散作用透入靶组织，通过直接与前列腺组织中的睾酮受体结合，或者经5α－还原酶作用先变为双氢睾酮，再与睾酮受体结合，刺激mRNA形成，合成蛋白质，进而发挥调节前列腺生长与功能的作用[5]。
血清睾酮水平与年龄有着密切的关系，随年龄的增长血清TT无明显变化，而FT水平则逐渐下降，FT最高水平是在20～29岁，40岁以后显著下降，70～80岁时达最低水平。TT未出现增龄变化的原因可能与性激素结合蛋白水平的逐渐增高有关，健康状况和肥胖亦是重要的影响因素[6]。
目前常用的血清睾酮检测方法是快速自动放射免疫测定法(radioimmunoassays，RIAs)和化学发光免疫分析法(chemiluminescence immunoassay，CLIA)，其原理是一种竞争结合的酶联免疫检测。但RIAs存在放射性防护和同位素污染问题，且试剂价格昂贵，保质期短，基层医院开展困难；CLIA继承了RIAs的优点，同时克服了放射免疫和酶联免疫的缺点，是临床免疫检测的理想方法，但其灵敏度仍待进一步提高。国际上推荐改进的睾酮检测方法为采用具有更好的敏感性、精确性及稳定性的液相色谱－质谱联用法测定睾酮水平[8]，但受实验室条件的限制，该方法在国内临床实验室还未能普及。
血清睾酮每天不同时间有一定波动，通常清晨高于下午，青春期这种差异更大，为便于比较，一般要求取血时间标准化。血液标本采集时间窗：因为人体血清睾酮水平上午可达到峰值，故推荐在上午8：00～10：00时进行，同一患者应尽量在同一实验室检测，采血前24 h避免性激素相关的活动(如剧烈体育活动、性生活、心理应激等)[9]。针对特定的老年前列腺癌患者，因机体代谢减慢，昼夜节律延长，可适当延长至8：00～11：00时[10]。
血清睾酮水平是判定ADT治疗后的去势水平及去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)的重要指标。其检测贯穿前列腺癌的发病、进展、治疗及预后整个过程，具有重要的临床意义，具体体现在以下几个方面。
多项研究结果显示，睾酮与前列腺癌发病风险的确切关系至今尚未明确。
部分研究结果显示低血清睾酮(TT)能增加前列腺癌的发病风险。Mearini等[11]的一项前瞻性研究结果显示，前列腺癌患者血清基线睾酮水平显著低于良性前列腺增生患者，血清基线睾酮中位数分别为336 ng/dl(原文为3.36 ng/ml)、444 ng/dl(原文为4.44 ng/ml)(P<0.001)；多因素分析结果显示：基线睾酮<240 ng/dl(原文为2.4 ng/ml)是前列腺癌发病的独立预测因子(OR 0.134；95%CI 0.04～0.45；P＝0.001)。Shin等[12]发现，在568例接受前列腺穿刺的患者中，基线睾酮低于385 ng/dl(原文为3.85 ng/ml)者比高水平者的前列腺癌发病率更高，但差异无统计学意义(38.9%与29.5%，P＝0.18)。
在诊断明确的前列腺癌患者中，部分研究结果表明低血清睾酮(TT)与高危肿瘤相关。Imamoto等[13]通过回顾性分析82例前列腺癌患者根治术前睾酮水平(TT)，发现非器官局限性肿瘤组(T3～4，N1)显著低于器官局限性肿瘤组(T2)(344 ng/dl与433 ng/dl，P＝0.008)。Isom－Batz等[14]进一步扩大样本量(326例接受根治性前列腺切除术患者)研究发现术前血清睾酮(TT，以300 ng/dl分组)与根治标本Gleason评分呈显著负相关(P＝0.01；OR 2.40；95%CI 1.23～4.79)。
另一方面，Roddam等[15]对19项已发表的前瞻性研究数据进行荟萃分析，其中包括3 886例前列腺癌患者，6 438例对照者，结果显示血清基线睾酮(包括TT、FT、双氢睾酮等)水平与前列腺癌发生之间无统计学意义。但是该研究仅纳入晨起空腹抽血患者，并且是将上述分析参数转换为等级变量代入模型，因此仅能说明内源性雄激素水平与前列腺癌发生风险无线性相关性。Salonia等[16]分析724例根治性前列腺切除术患者的资料，结果显示血清睾酮(TT)与高危前列腺癌(NCCN指南定义)存在非线性的"U型"相关性。即队列中血清睾酮(TT)最低(<10%)及最高(>90%)者高危前列腺癌的风险均显著增高。
上述结果表明，睾酮与前列腺癌发病风险的关系尚有争议。这可能与血清睾酮受多种因素的影响有关，故需要更多大样本的前瞻性研究来验证血清睾酮与前列腺癌发病风险之间的相关性。
生化复发是指在根治性治疗手段实施后，血清PSA值再次升高。生化复发是前列腺癌进展发生临床局部复发和远处转移的前兆。研究结果显示，术前低睾酮水平(<3 ng/ml)与根治性前列腺切除术后较高的病理分期、分级显著相关[17]。因此，一些临床研究探讨了术前睾酮水平与根治性治疗后生化复发之间的相关性。Kim等[18]的回顾性研究结果显示，术前TT≤300 ng/dl(原文为3.0 ng/ml)意味着生化复发风险的增加(OR 13.64，95%CI 1.66～2.4，P＝0.015); Roder等[19]进行的前瞻性研究结果显示术前TT>11 nmol/L(引自原文)是低生化复发风险的独立预测因子(HR 0.53，95%CI 0.31～0.90，P＝0.02)。日本Yamamoto等[20]的研究也证实术前TT>300 ng/dl的患者生化复发风险较低(HR 0.364，95%CI 0.17～0.85，P＝0.021)。但也有研究得出了不同的结果：Kelly等[21]的研究结果显示TT水平>500 ng/dl的前列腺癌患者5年生化复发率显著高于TT≤500 ng/dl的患者(73%与57%，P＝0.009)。这些研究结果的差异可能与人种差异、样本量小、随访时间相对较短等因素有关，针对同一人种的前瞻性、多中心、大样本的随访研究会增加结果的一致性和精确性。
ADT治疗是目前治疗局部进展性和转移性前列腺癌的标准方案，其治疗的基本目标是使患者达到去势水平即血清睾酮<50 ng/dl或更低(<20 ng/dl)。EAU指南(2016版)曾提出是否可将睾酮水平<20 ng/dl作为判断去势水平的新标准。但鉴于目前没有足够的高级别循证医学证据支持，EAU指南(2017版)、NCCN指南(2017版)、St Gallen会议(2015年)[23]和CUA指南(2014版)均继续沿用睾酮水平<50 ng/dl作为评判去势的标准。
国内外指南均推荐应用黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone，LHRH)类似物为ADT治疗的主要方法。目前常用的LHRH类似物如曲普瑞林或睾丸切除术可使90%的前列腺癌患者睾酮水平降至20 ng/dl以下，甚至更低。
Blumberg等[22]研究了不同ADT给药方案对治疗效果的影响，结果显示：在按日期给药(每3个月)、监测睾酮水平给药(睾酮>50 ng/dl)、间歇给药(根据PSA水平)3组病例中，监测睾酮水平指导用药可显著降低治疗失败风险(HR＝0.65，P＝0.02)。所以在ADT治疗过程中长期规范地监测睾酮水平可以给患者带来更多的获益。
尽管ADT治疗对转移性前列腺癌初始治疗效果良好，但几乎所有患者在ADT治疗后均不可避免地出现病情进展，中位进展时间甚至不足12个月，患者最终进入去势抵抗阶段[24]。
CRPC的诊断标准如下：①血清睾酮<50 ng/dl；②生化进展，每隔1周，连续3次检测血清PSA持续上升超过最低值的50%以上，且PSA绝对值>2 ng/ml；③影像学进展，出现2个或以上新的骨病灶，或按实体瘤疗效评价标准(RECIST)标准评价软组织转移病灶进展[25]。
ADT治疗前，较低的FT水平可能是患者进展为CRPC的重要预测因子。一项前瞻性非随机干预试验结果显示：基线FT水平<150 ng/dl的患者发生CRPC的机会比FT水平>150 ng/dl的患者高3.5倍(OR 3.5, 95%CI 1.01～12.76)[26]。
ADT治疗后睾酮维持去势水平较低者，即使进展为CRPC，其生存时间仍相对更长[27]。研究结果显示，ADT治疗9～12个月血清睾酮水平<32 ng/dl者进展为CRPC的时间延长，中位PFS为20.6个月[28]。Klotz等[29]对PR－7研究进行二次分析后结果显示，ADT治疗第1年睾酮最低值<20 ng/dl者死亡风险降低，进展为CRPC的时间延长。
基于COU－AA－301研究数据显示[30]，93%的CRPC患者睾酮去势水平维持在10 ng/dl以下，但接受阿比特龙治疗前的去势水平越低，患者疗效越差，这提示CRPC患者治疗前的睾酮水平可能是预测新型抗雄药物疗效的临床指标之一。
EAU指南(2017版)和NCCN指南(2017版)关于血清睾酮的监测周期及节点没有详细说明，但都指出血清睾酮是药物去势治疗后的必要检测指标，可在治疗后3～6个月进行检测以了解ADT治疗后是否达到和维持去势水平，并且可同时行血清PSA检测，以判断前列腺癌有无存在去势抵抗或疾病进展。中国前列腺癌指南(2014版)指出，目前尚无规范化的睾酮监测方案，建议使用LHRH药物1个月后检测睾酮，6个月后复查睾酮可进一步明确药物去势的有效性；若不能维持去势状态可换用其他LHRH药物或手术去势；血清PSA升高和/或出现疾病进展症状时必须复查睾酮以明确去势状态[31]。
前列腺癌患者存在以下情况时应行血清睾酮检测并调整治疗措施。
应在各种治疗前(包括手术、放化疗及内分泌治疗)检测睾酮，了解基线睾酮水平，治疗前后的睾酮水平可以预测前列腺癌疾病的进展和预后[32]。
①ADT治疗后1个月，监测睾酮水平以确定是否达到去势治疗目标。患者首次注射LHRH激动剂后1周左右睾酮会出现一过性升高，可以出现骨痛加重、急性尿路梗阻及高凝状态导致的心血管不良事件等。这种现象临床称为"反跳现象"。处理措施为治疗前2周或治疗当日开始，给予抗雄药物至治疗后2～4周，以减少临床"反跳现象"的发生[33]。
②在初次ADT时，监测睾酮水平每月1次，同时检测血清PSA以证实治疗效果。
③如病情平稳，即连续6个月的睾酮水平稳定维持在去势水平，则延长监测周期，每3～6个月检测1次睾酮水平，可与PSA的监测同步进行。
④如睾酮水平>50 ng/dl，可判定为治疗未达去势水平，需调整治疗如更换LHRH类似物或手术去势；之后继续监测睾酮水平直至达到去势水平(在判定此种情况前，要核实患者用药的依从性、是否采用规范正确的注射方式、是否注射合适的剂量等)[34]。
①如睾酮水平<50 ng/dl，PSA连续3次上升，需行影像学检查，证实有无疾病进展或转移病灶，如出现以上情况应诊断为CRPC[25]。
②诊断为CRPC后仍需要监测睾酮水平，病情平稳时可每月监测1次或与PSA检测同步进行；维持去势状态可以使CRPC患者获得更长的生存期[35,36]；在维持去势水平的同时，根据有无转移及临床症状调整治疗方案[37]。
③在CRPC治疗前需检测基线睾酮水平，在行阿比特龙治疗睾酮水平<20 ng/dl的患者中睾酮水平更高的患者总生存期更长[32]，因此CRPC患者基线睾酮水平可作为预测患者预后及阿比特龙疗效的指标。
①去势治疗有效的前列腺癌患者，仍有约24%的患者出现睾酮水平增高(>50 ng/dl)，称为"突破效应"或"去势逃逸"，机制不明[38]。对于此类患者睾酮监测频率应更为密集，建议每月1次。
②对于部分不能耐受持续内分泌治疗的患者，间歇内分泌治疗(intermittent androgen deprivation therapy, IADT)可作为一种治疗选择。
目前IADT治疗的起始时间多由医生的临床经验判定，一般为6～9个月或待PSA回升至一定界值时重新开始内分泌治疗[39]。推荐此期间的睾酮水平监测应与PSA监测同步[40]。
③需重新调整ADT治疗或改变治疗方案前均需检测睾酮水平，调整后继续按以上方案检测。
④同一患者应尽量在同一实验室接受检测，并遵守同一采血时间窗及同一检测方法的要求。由于FT的临床意义更大，最好能同时检测血清TT和FT。
⑤本共识推荐睾酮水平20 ng/dl可以作为判断前列腺癌治疗预后及生存获益的观察点。
1.基线及治疗后的睾酮水平与前列腺癌的预后及疗效密切相关。
2.临床医生应关注并规范前列腺癌患者的睾酮水平监测，并建立睾酮的科学管理模式。
执笔专家(按执笔段落排序)：高旭、韩从辉、董柏君、虞巍、胡志全、曾浩、齐琳、何卫阳
参与讨论和审定专家(按单位汉语拼音排序)：北京大学第一医院泌尿外科(周利群、虞巍)，重庆医科大学附属第一医院泌尿外科(苟欣、何卫阳)，第二军医大学长海医院泌尿外科(孙颖浩、高旭、任善成)，第三军医大学大坪医院泌尿外科(江军)，第三军医大学西南医院泌尿外科(周占松、陈志文)，复旦大学附属华东医院泌尿外科(徐骏)，复旦大学附属中山医院泌尿外科(郭剑明)，华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科(叶章群、胡志全)，江苏省人民医院(王增军)，上海市第一人民医院(郑军华)，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科(薛蔚、董柏君)，上海交通大学医学院附属第九人民医院(王忠)，四川大学华西医院泌尿外科(魏强、曾浩)，徐州中心医院(韩从辉)，浙江大学医学院附属邵逸夫医院泌尿外科(李恭会)，中南大学湘雅医院泌尿外科(齐琳)，中山大学附属第三医院泌尿外科(高新)，中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科(林天歆)
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