青光眼是全球最常见的不可逆致盲眼病。视网膜神经节细胞的进行性丧失是其主要的病理改变[1,2]。依据前房角形态、病因学及发病年龄等因素，通常将青光眼分为以下3种主要类型：(1)原发性先天性青光眼(primary congenital glaucoma，PCG)；(2)原发性青光眼(primary glaucoma)，包括原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)和原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)；(3)继发性青光眼(secondary glaucoma)。遗传因素在青光眼的发病中扮演重要的角色，尤其是POAG和PCG可能为单基因变异所致[3]。POAG有明显的家族聚集倾向，近50%的患者有家族史[3]。荷兰的一项大规模调查显示，患者的一级亲属患病风险为22%，而对照组仅为2.3%[4]。受累个体的一级亲属发展成为POAG的总体风险增加了3～9倍[3,4,5,6,7]。PCG是儿童期最常见的青光眼类型，约占后者的25%，占青光眼总体的1%～5%。遗传因素在PCG的发病中扮演重要的角色，大量的PCG患者来自同一家族或近亲婚配的家系，主要表现为具有可变外显率的常染色体隐性遗传[8,9,10,11]。本指南仅针对单基因遗传性突变所致的POAG和PCG进行介绍。
POAG是最常见的一种青光眼，除10～35岁发病的罕见原发性青少年POAG(juvenile open-angle glaucoma，JOAG)外，POAG可再分为高张型青光眼(high tension glaucoma，HTG；定义为≥ 22 mmhg)和正常眼压型青光眼(normal tension glaucoma，NTG)[15]。主要的风险因素包括年龄、眼压升高、家族史、种族、角膜中央增厚、高血压、糖尿病和近视等。POAG表现为慢性进行性视网膜神经节细胞和相连的轴突退化(凋亡)和萎缩，从而形成特有的视杯特征和特定模式的视野丢失[16]。青光眼有时又被称为"沉默的疾病"，因为患者在视力受累前无视力下降，而一旦出现症状，则已存在视神经损伤。成年型POAG发病隐匿，除少数在眼压高(40 mmHg)时出现眼胀、雾视外，大部分患者在早期极少察觉到视力受累。临床上，POAG通常为双侧性，以间断或持续眼压升高所致的视神经节细胞变性、视野缺损、视力减退甚至丧失为主要表现，并伴有前房角开放。与继发性青光眼有明显的诱因(如剥脱性综合症、色素弥散性综合症、外伤等)不同，包括POAG在内的原发性青光眼的原因尚不清楚。
根据其发病年龄，可将PCG分为3种亚型：即出生时或出生后1月内发病的新生儿型、1月龄至2岁发病的婴儿型、以及2～3岁发病的晚发型。80%的PCG患者在1岁前发病[16]。PCG的发病机制尚不清楚，患儿在早期即可出视野缺损、视力减退。视功能损伤常常难以逆转，且缺乏根治的方法(尤其对于晚期患者)，手术治疗风险大。为使患者终生保持一定的视功能，早发现、早诊断和早治疗尤为重要。
POAG在全球的发病率约为3.05%，在不同种族中的差异较大。非裔人群为4.20%，欧洲为2.51%，北美为3.29%，拉丁美洲为3.65%，大洋洲为2.63%，亚洲为2.31%，中国为1.02%，男性较女性多见[17,18]。
PCG是一种罕见疾病，其发病率约为1/10 000[19,20,21]，在不同种族中差异很大。美国白人为1/260 000[22]，非裔人群达0.4%[23,24]，澳大利亚的发病率约为1/30 000，斯洛伐克为1/1250，沙特阿拉伯为1/2500，印度南部为1/3300，中国为1/24 941，在近亲婚配的人群中发病率很高[25]。PCG是儿童期致盲的主要疾病之一，占喀麦隆杜阿拉儿童致盲原因的10%，南印度儿童致盲原因的4.2%，在中国占儿童视力致残的6.3%[13,14,15,26]。
目前已鉴定了至少9个POAG致病基因：MYOC、OPTN、WDR36、ASB10、NTF4、EFEMP1、TBK1、RAMP2，其变异大约能解释5%～8%的病例。已鉴定的PCG的致病基因有3个：CYP1B1、LTBP2、TEK。部分内容见表1。
POAG与PCG致病基因
POAG与PCG致病基因
| 表型 | 表型MIM编号 | 致病基因 | 染色体位置 | OMIM编号 | 遗传方式 |
|---|---|---|---|---|---|
| PCG/POAG | 231300 | CYP1B1 | 2p22.2 | 601771 | AR |
| PCG | 613086 | LTBP2 | 14q24.3 | 602091 | AR |
| PCG | 617272 | TEK | 9p21.2 | 600221 | AD |
| POAG1A型 | 137750 | MYOC | 1q24.3 | 601652 | AD |
| POAG1E型 | 606657 | OPTN | 10p13 | 602432 | AD |
| POAG1F型 | 603383 | ASB10 | 7q36 | 615054 | AD |
| POAG1G型 | 609887 | WDR36 | 5q22.1 | 609669 | AD |
| POAG1O型 | 613100 | NTF4 | 19q13.33 | 162662 | AD |
AR：常染色体隐性遗传；AD：常染色体显性遗传
MYOC基因的变异主要导致伴有IOP升高的POAG[24,25,27]。MYOC基因变异导致的POAG症状通常较重，需要手术治疗[30]。OPTN与TBK1基因变异主要导致低眼压POAG或NTG[20,28]；OPTN与TBK1基因变异相关的POAG在40岁前即可出现严重的症状[28,29]；WDR36的基因变异导致低或NTG和HTG(GLC1G)[30]；ASB10基因变异主要与成人POAG相关[28,31]；RAMP2基因变异主要导致NTG和HTG[45]。
CYP1B1基因的变异导致了20%～90%的家族性PCG以及27%～33%的散发型PCG[32]。在中国人群中，仅17.2%的PCG病例携带CYPIB1基因的致病变异[33]。目前PCG的相关基因主要定位于3个基因组区域：2p21-22(GLC3A，OMIM 231300)、1p36.2-36.1(GLC3B)和14q24.3(GLC3C)[18,19,20]。CYP1B1基因(OMIM：601771)位于染色体GLC3A位点上[23]，LTBP2基因位于距离GLC3A 1.3 Mb的近端[34,35]。MYOC和FOXCI基因也可能与PCG有关[36]。
对于POAG和PCG的患者建议做以下辅助检查：
眼压测量：眼压在人群中的分布除轻微偏向高眼压外，几乎呈高斯分布。平均为15 mmHg(10～20 mmHg)。除青光眼外，许多因素亦可能影响眼压，包括：(1)长期影响眼压的因素如遗传、性别、年龄、屈光不正、种族等；(2)导致短期眼压波动的因素，包括一天中不同的时间、体位、身体用力情况、全麻、某些药物和食物等。在临床上，角膜中央过厚将造成所测眼压高于实际值。
房角镜检查：前房角评估对于准确诊断POAG非常重要。POAG的房角是开放的，大部分患者具有较多的虹膜突，虹膜的根部插入位置较高，有更多的小梁色素。
眼底检查：视神经乳头及周围视网膜的外观是青光眼的重要特征。早期的眼底表现包括：视网膜神经纤维层缺损、视神经杯扩大、视神经盘沿变窄和变锐、视盘出血和视乳头旁萎缩。
视野检查：需对已知或可疑的患者进行视野检查。最初的视野表现为与神经纤维束丢失相对应的局限性视野缺损，包括旁中心暗点、固视点上下方的弓形暗点以及鼻侧阶梯。
PCG是胎儿期前房角发育异常、小梁网-Schlemm管系统不能发挥有效的房水引流功能而导致眼压升高的一组疾病。畏光、流泪、眼睑痉挛是本病的三大体征，部分患儿可以仅表现为角膜水肿或雾状混浊。如果新生儿或婴幼儿有以上表现，则应考虑做如下检查：
外眼检查：(1)角膜直径：正常新生儿的角膜直径从出生到6个月为9.5～10.5 mm，1到2岁为10～12 mm，大于两岁为≤ 12 mm。若角膜直径在出生到6个月>12 mm，1～2岁>12.5 mm，2岁以上>13 mm，则怀疑为青光眼。任何年龄的儿童眼角膜直径≥ 13 mm均强烈提示异常；(2)角膜水肿：为眼压升高的直接结果；(3)屈光不正：眼压升高、眼球扩大而产生的屈光不正如近视、散光变化等。
眼压测量：影响眼压测量的因素较多，推荐使用Penkins压平眼压计和Tono-Pen眼压计。新生儿和早产儿的平均眼压为9.59±2.30 mmHg，患先天性青光眼的婴儿在未麻醉时眼压为30～40 mmHg。在麻醉情况下，则需考虑麻醉药物对眼压的影响。推荐使用水合氯醛对儿童进行镇静后进行眼压测量[28,29]。
裂隙灯检查：推荐使用手持式裂隙灯。角膜常见由于后弹力层撕裂引起的Haab条纹，可单一或多个存在，出生时即诊断为先天性青光眼的患儿有25%出现Haab条纹，在6个月时则有60%的患者出现此条纹[37]。前房深，虹膜表现正常。部分患者存在虹膜基质发育不全、隐窝丧失等表现。
房角镜检查：前房角评估对于准确诊断PCG十分重要。与成人不同，儿童期前房角最具特点的是小梁网，它在出生第一年内外观光滑均匀，随着年龄的增加会变得粗糙并有色素沉着。
眼底镜检查：视神经乳头评估是诊断和评估先天性青光眼最有效的方法之一。正常的新生儿视神经乳头呈粉红色[38]。儿童期青光眼视神经萎缩，垂直苍白区的神经组织丧失明显[39]，视神经乳头凹陷较成人进展快，但及时治疗可逆转。
建议用高通量测序技术针对POAG和PCG的已知致病基因CYP1B1、LTBP2、TEK、MYOC、OPTN、ASB10、WDR36、TBK1等进行检测。在CYP1B1基因突变数据库(http：//databases.lovd.nl/shared/genes/CYP1B1)中，约17%的变异为大片段缺失，6%为大片段重复。部分患者可能携带TEK基因重复突变，可采用qPCR或MLPA检测大片段重复/缺失突变[27,40]。
POAG的致病基因众多，遗传模式复杂，患者多在40岁之后发病，且病情进展和表现各异，因此并非必须做胚胎植入前或产前基因诊断。同时，由于POAG存在不完全外显[41]，而且基因突变与POAG的关系存在不确定性，针对这些变异开展胚胎植入前或产前基因诊断宜慎重，需要积累更多的数据。
PCG发病早，患者就诊时往往已有严重的视神经损害，治疗效果较差。由于本病在胎儿期缺乏明显的结构异常，无法借助超声或磁共振成像等进行筛查和诊断，建议借助产前诊断与胚胎植入前诊断进行干预。推荐确诊为PCG的患者及其直系亲属寻求遗传咨询，讨论疾病的遗传方式、家系成员的患病风险、相应的检查及基因检查的作用、适应症、结果解读及可能造成的影响、计划生育、以及产前/症状前诊断。基于目前的突变数据，CYP1B1基因相关的PCG可通过胚胎植入前或产前基因诊断预防，LTBP2和TEK基因变异相关的PCG临床处置尚需积累更多的数据。
目前治疗POAG的策略包括：(1)降低眼压。根据疾病状态和年龄、性别等确定患者的目标眼压；(2)保护视神经。通过改善视神经血供和控制视神经节细胞的凋亡来保护视神经。对于PCG，长期药物治疗副作用大、作用小，手术降低眼压是其主要的治疗措施[42,43,44]。
POAG主要呈常染色体显性遗传，在咨询时应首先通过系谱分析明确其遗传方式。PCG主要呈常染色体隐性遗传，但TEK基因变异所致为常染色体显性遗传。
常染色体显性遗传POAG和PCG：大多数先证者的父亲或母亲为携带者且具有相同或相似的症状。若父母之一为携带者，先证者的兄弟姐妹的患病风险为50%。
常染色体隐性遗传PCG：多见于近亲婚配家庭。若父母均为携带者，则患者的兄弟姐妹有25%的概率患病，50%的概率为携带者，25%的概率为野生型。常染色体隐性遗传PCG的患者若与正常人结婚生育，其后代均为致病变异携带者。在对患者的其他亲属进行检测前，需明确患者的致病变异。
疾病相关网络资源
(1)人类基因突变数据库(Human Gene Mutation Database，HGMD)
http：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php
(2)http：//www.omim.org/
参与本指南撰写的专家：杨正林、杨季云、龚波(电子科技大学医学院、电子科技大学附属医院·四川省人民医院人类疾病基因研究重点实验室)；张清炯(中山大学中山眼科中心)
参与本指南审定的专家名单：袁慧军(陆军军医大学第一附属医院医学遗传中心)；孙兴怀(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科)
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
