嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识(2020版)
中华内分泌代谢杂志, 2020,36(09) : 737-750. DOI: 10.3760/cma.j.cn311282-20200629-00482
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本共识中常见英文缩略语释义

本共识中常见英文缩略语释义

缩略语 英文全称 中文全称
3-MT 3-methoxytyramine 3-甲氧基酪胺
CA Catecholamine 儿茶酚胺
DA Dopamine 多巴胺
E Epinephrine 肾上腺素
FDG Fluorodeoxyglucose 脱氧葡萄糖
HPLC High performance liquid chromatography 高效液相色谱法
HPLC-ECD High performance liquid chromatography with electrochemical detection 高效液相色谱电化学检测法
HVA Homovanillic acid 高香草酸
LC-ECD Liquid chromatography-electrochemical detection 液相色谱电化学检测法
LC-MS/MS Liquid chromatography tandem mass spectrometry 液相色谱串联质谱法
MIBG Metaiodobenzylguanidine scintigraphy 间碘苄基胍
MN Metanephrine 甲氧基肾上腺素
MNs Metanephrine and normetanephrine 甲氧基肾上腺素类
NE Norepinephrine 去甲肾上腺素
NMN Normetanephrine 甲氧基去甲肾上腺素
PCC Pheochromocytoma 嗜铬细胞瘤
PET/CT Positron emission tomography/computer tomography 正电子发射计算机断层扫描
PGL Paraganglioma 副神经节瘤
PPGL Pheochromocytoma and paraganglioma 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
SDH Succinate dehydrogenase 琥珀酸脱氢酶
SPECT Single-photon emission computed tomography 单光子发射计算机断层成像
VMA Vanillylmandelic acid 香草扁桃酸
本共识依据

为规范嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma, PCC)及副神经节瘤(paraganglioma, PGL)的诊断和治疗，中华医学会内分泌学分会肾上腺学组2016年发表了专家共识[1]。根据近年来在分子遗传学、表观遗传学、肿瘤病因学、靶向药物及基因治疗等方面的快速发展，现修订并发表2020版中华医学会内分泌学分会专家共识。

本共识采用国际上通用的表述推荐强度及证据质量的方法。(1)推荐强度："强烈推荐"使用"推荐"及数字1表示，即按此处理利大于弊；"一般推荐"使用"建议"和数字2表示，即依据患者情况决定最佳个体化方案。(2)证据质量：●○○○，表示极低证据质量；●●○○，表示低证据质量；●●●○，表示中等证据质量；●●●●，表示高证据质量。

本共识要点
1．推荐：

对以下人群进行嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma, PPGL)筛查(1|●●●●)。

◆有PPGL症状和体征，有阵发性高血压发作、伴头痛、心悸、多汗三联征、体位性低血压的患者。

◆服用多巴胺(dopamine, DA)受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)或5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物诱发PPGL症状发作。

◆肾上腺意外瘤。

◆有PPGL或PPGL相关遗传综合征家族史。

◆有PPGL既往史。

2．推荐：

诊断PPGL首选血浆游离或尿液甲氧基肾上腺素类(metanephrine and normetanephrine, MNs)浓度测定(1|●●●●)；建议：可同时检测血或尿NE、肾上腺素(epinephrine, E)、DA和其他代谢产物3-甲氧基酪胺(3-methoxytyramine, 3-MT)、高香草酸(homovanillic acid, HVA)和香草扁桃酸(vanillylmandelic acid, VMA)浓度以帮助诊断(2|●●●○)。

3．推荐：

首选使用液相色谱串联质谱法(liquid chromatography tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)(1|●●●●)测定MNs；建议：使用液相色谱电化学检测法(liquid chromatography-electrochemical detection, LC-ECD)测定MNs，高效液相色谱电化学检测法(high performance liquid chromatography with electrochemical detection, HPLC-ECD)测定NE、E和DA(2|●●●○)。

4．推荐：

首选计算机断层扫描(computer tomography, CT)作为肿瘤定位的影像学检查(1|●●●○)；推荐：磁共振成像(MRI)用于探查颅底和颈部PGL、已有肿瘤转移、体内存留金属异物、对CT显影剂过敏、儿童、孕妇等需要减少放射性暴露的人群(1|●●●○)。

5．建议：

有转移或不能手术的PPGL患者先做131I-间碘苄基胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG)核素显像(国外用123I-MIBG)，根据肿瘤的功能和解剖定位来评价131I-MIBG治疗的可能性(2|●●●○)。

6．推荐：

所有PPGL患者均应到正规实验室进行基因检测，对所有转移性PPGL患者应检测琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase, SDH)B基因(1|●●●○)；建议：根据肿瘤定位和儿茶酚胺(catecholamine, CA)生化表型选择不同类型的基因检测(2|●●●○)；对有PPGL阳性家族史和遗传综合征表现的患者可直接检测相应的致病基因突变(2|●●●○)。

7．推荐：

除头颈部副交感神经性PGL和分泌DA的肿瘤外，其余患者应先用肾上腺素能α-受体阻滞剂做术前准备(1|●●●○)；推荐：对大多数PCC行腹腔镜微创手术，对肿瘤直径>6 cm、侵袭性PPGL进行开放式手术(1|●●●○)；推荐：对PGL行开放式手术(1|●●○○)；建议：对双侧PCC应采取保留部分皮质的肾上腺切除术(cortex sparing adrenalectomy)(2|●●○○)。

8．推荐：

术后24～48 h密切监测患者的血压和心率(1|●●○○)；PPGL患者需终身随访，推荐每年至少复查1次；有基因突变、转移性PPGL患者应3～6个月随访1次，对其直系亲属应检测基因和定期检查(1|●●●○)。

相关定义和流行病学特征
一、相关定义
(一) PCC及PGL[1,2,3,4]

PCC是起源于肾上腺髓质，PGL是起源于肾上腺外的交感神经链并具有激素分泌功能的神经内分泌肿瘤，主要合成、分泌和释放大量CA，如NE、E和DA，引起患者血压升高和代谢性改变等一系列临床症候群，并造成心、脑、肾、血管等严重并发症甚至成为患者死亡的主要原因。PCC肿瘤位于肾上腺，PGL肿瘤位于胸、腹部和盆腔的脊椎旁交感神经链，二者合称为PPGL。

来源于沿颈部和颅底分布的舌咽、迷走神经的PGL则称为头颈部PGL，因其来自副交感神经节故通常不产生CA。而起源于交感神经副神经节，广泛分布在从颅底到盆腔底并且具有CA分泌功能的PGL也称为交感神经性PGL。

(二)转移性PPGL[5,6]

2017年世界卫生组织(WHO)在神经内分泌肿瘤分类中用"转移性PPGL"替换了2004年定义的"恶性PPGL"，认为所有的PPGL都具有转移潜能，故建议将PPGL分类改为转移性和非转移性，而不再用恶性和良性分类。如果在非嗜铬组织如骨、肝、肺、淋巴结、脑或其他软组织中出现了转移病灶则称为转移性PPGL。

(三) PPGL的TNM分期[7]

2017年美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)公布了PPGL的第一个临床分期体系，按照肿瘤定位、原发肿瘤形态、功能和有无转移等制订了TNM系统Ⅰ～Ⅳ分期，但AJCC的TNM分期目前不包括副交感神经来源的PGL。

1．T：

原发肿瘤形态和部位。TX，原发肿瘤无法评估；T1，最大径<5 cm的肾上腺内肿瘤，无肾上腺外浸润；T2，最大径≥5 cm的肾上腺内肿瘤，无肾上腺外浸润，或不论大小、但有交感神经功能的肿瘤；T3，不论肿瘤大小但已浸润到周围组织(肝、胰、脾、肾)。

2．N：

区域淋巴结转移。NX，区域淋巴结无法评估；N0，无局部区域淋巴结转移证据；N1，有局部区域淋巴结转移。

3．M：

远处转移病灶。M0，无远处转移；M1，有远处转移；M1a，仅有转移至骨；M1b，转移至远处淋巴结/肝/肺；M1c，转移至骨及其他多个部位。

4．PPGL的TNM Ⅰ～Ⅳ分期：

Ⅰ期，T1/N0/M0；Ⅱ期，T2/N0/M0；Ⅲ期，T1/N1/M0、T2/N1/M0、T3/N0或N1/M0；Ⅳ期，T1～3/N0或N1/M1。

二、流行病学特征[1,2]

PPGL是一种引起内分泌性高血压的少见神经内分泌肿瘤，目前国内尚无发病率或患病率的确切数据。国外报道PCC的发病率为2～8例/百万人每年，10%～20%发生在儿童；患者生前未被诊断而在尸检时PPGL的检出率为0.05%～0.1%。

PPGL在普通高血压门诊中患病率为0.2%～0.6%，在儿童高血压患者中为1.7%，在肾上腺意外瘤中约占5%。在PPGL肿瘤中PCC占80%～85%、PGL占15%～20%；遗传性PPGL占35%～40%；转移性PPGL占10%～17%，转移性肿瘤中PCC占5%～20%，交感神经性PGL占15%～35%。

PPGL在各年龄段均可发病，但发病高峰为30～50岁，男女发病率基本相同。43%～71%的成人和70%～82%的儿童其转移性PPGL发病与编码SDHB的基因突变有关。与散发性患者相比，遗传性PPGL患者起病较年轻并呈多发性病灶。

临床表现及筛查
一、临床表现[1,2,3,4]

PPGL患者的主要临床表现为CA分泌增多所致的高血压及心、脑、肾血管并发症和代谢性改变，由于肿瘤发生在不同部位及持续性或阵发性分泌释放不同比例的E和NE，并与不同亚型的肾上腺素能受体结合起作用，故患者有下述多系统的临床表现。

(一)血压变化

高血压是PPGL患者的主要临床表现(90%～100%)，可为阵发性(40%～50%)、持续性(50%～60%)或在持续性高血压的基础上阵发性加重(50%)；约70%的患者合并体位性低血压；多数患者表现为难治性高血压，另有少数患者血压可正常。

有的患者可发生高血压危象，PPGL危象发生率约为10%，临床表现多样化，如严重高血压、循环衰竭、休克，或高低血压反复交替发作，多器官功能障碍如心肌梗死、心律失常、心肌病和心源性休克；肺水肿和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；脑血管意外、脑病和癫痫；麻痹性肠梗阻和肠缺血、肝肾功能衰竭等，严重者导致死亡。

危象可自发产生，也可因术前或术中挤压触碰肿瘤、创伤、服用某些药物(糖皮质激素、β-受体阻滞剂，胃复安、麻醉药)或其他手术应激等诱发，应注意尽量避免上述诱因。PPGL高血压危象发作时，需静脉泵入α-受体阻滞剂(酚妥拉明或乌拉地尔)治疗及大量补液以纠正低血压休克。PPGL危象死亡率高，需密切监测血压及其他血流动力学指标。

(二)三联征

头痛(59%～71%)、心悸(50%～65%)、多汗(50%～65%)是PPGL患者高血压发作时最常见的三联征(40%～48%)，对诊断具有重要意义。如患者同时有高血压、体位性低血压并伴头痛、心悸、多汗三联征则诊断PPGL的特异度为95%。

(三)其他的特征性临床表现

由于肾上腺素能受体α和β的不同亚型可广泛分布于全身多种组织和细胞，故PPGL患者有多系统的症状和体征。

1．心血管循环系统：

患者高血压发作时可有心悸、胸闷、濒死感；有CA心肌病的患者可伴发心律紊乱、Takotsubo心肌病；有的患者发生心绞痛、急性冠状动脉缺血综合征甚至心肌梗死、低血压休克等。尸检发现58%的PPGL患者存在CA心肌损害，除了长期严重的高血压能导致心室肥厚外，高CA血症能导致心肌损伤及心肌纤维化、心肌缺血和心律失常等。如明确诊断PPGL的患者有胸痛、心力衰竭症状和体征；心电图提示持续3个或3个以上导联T波低平或倒置、S-T段偏移或心律失常；超声心动图提示心肌肥厚、左室舒张功能减低、左室射血分数降低，室壁运动异常，当肿瘤切除后上述病变明显改善或消失，则可考虑CA心肌病的诊断。Takotsubo心肌病(又称短暂性左心室心尖球样综合征)是极罕见的PPGL心肌病变，临床表现及心电图与急性心肌梗死相似，左室造影显示室壁运动异常(心尖部及心室中部运动障碍和心底部的过度收缩)而无冠状动脉异常。

CA心肌病导致的心律失常、心力衰竭及心肌梗死是PPGL患者术前的常见死因。手术切除肿瘤后，CA心肌病患者的心律失常、心肌缺血，心电图及心功能可恢复正常，心室肥厚逆转，但陈旧心肌梗死会长期存在。

2．消化系统：

可有恶心/呕吐、腹痛、便秘、肠梗阻、胆石症等。

3．泌尿系统：

常有血尿、蛋白尿，肾功衰竭等，如为膀胱PGL则排尿时有高血压发作及CA增多的表现。

4．神经精神系统：

患者表现为头痛、失眠、烦躁、紧张焦虑，有时需要与焦虑症、抑郁、惊恐状态等鉴别；严重时可发生脑血管意外、意识障碍等。

5．血液系统：

可有发热、白细胞增多等。

6．内分泌代谢系统：

可伴有糖、脂代谢紊乱，糖耐量受损或糖尿病(42%～58%)；常有多汗、体重下降(23%～70%)、代谢率增高等表现。

7．腹部肿物：

15%的患者在查体时可触及到腹部肿瘤并因压迫肿瘤而致血压升高。

二、PPGL遗传综合征的其他临床表现[1,2,8,9,10]

遗传学研究表明，不同类型基因突变的PPGL患者，在肿瘤部位、非转移性/转移性、激素分泌类型、多发/单发/复发倾向以及临床表现等方面均有明显差异。

SDH基因不同亚型胚系突变患者除PPGL肿瘤外，还可伴发其他实体瘤如胃肠道间质瘤、肾细胞癌和垂体腺瘤，而称为家族性PGL遗传综合征，为常染色体显性遗传性疾病。依据不同的SDH基因亚型而分别命名为PGL-1(SDHD)、PGL-2(SDHAF2)、PGL-3(SDHC)、PGL-4(SDHB)和PGL-5(SDHA)五种亚型(表1)。

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表1

家族性副神经节瘤遗传综合征的临床肿瘤特点

表1

家族性副神经节瘤遗传综合征的临床肿瘤特点

分型 基因 PPGL部位 伴发其他肿瘤 多发性 转移性
PGL-1型 SDHD 头颈部PGL(85%)，胸、腹部PGL(20%～25%)，肾上腺PCC(10%～25%) GIST，PA，PTC，RCC(<8%) 55%～60% <4%
PGL-2型 SDHAF2 头颈部PGL(100%) PA 罕见 不详
PGL-3型 SDHC 头颈部PGL，胸、腹部PGL(罕见) GIST，PA，RCC(罕见) 15%～20% 不详
PGL-4型 SDHB 胸、腹部PGL(50%)，头颈部PGL(20%～30%)，肾上腺PCC(20%～25%) GIST，PA，PTC，RCC(～14%) 20%～25% <30%
PGL-5型 SDHA 腹部PGL GIST，PA 罕见 不详

注：PGL：副神经节瘤；SDHx：琥珀酸脱氢酶各亚型；PPGL：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤；PCC：嗜铬细胞瘤；GIST：胃肠道间质瘤；PA：垂体腺瘤；PTC：甲状腺乳头状癌；RCC：肾细胞癌

除PPGL外其他遗传综合征可包括的临床疾病如下所示。

1．多内分泌腺瘤病(MEN)2A型：

甲状腺髓样癌、原发性甲状旁腺功能亢进症、皮肤淀粉样变性苔藓。

2．MEN 2B型：

甲状腺髓样癌、皮肤黏膜多发神经瘤、骨骼畸形、关节松弛、类马凡体型、角膜神经髓鞘化、肠神经节瘤(先天性巨结肠病)。

3．希佩尔-林道综合征(von Hippel-Lindau, VHL综合征)：

除PCC外患者可有多器官肿瘤，包括中枢神经系统血管母细胞瘤(小脑、脊髓、脑干)、视网膜血管母细胞瘤、肾透明细胞癌/肾囊肿、胰腺神经内分泌肿瘤和浆液性囊腺瘤，内耳淋巴囊腺瘤、附睾和子宫阔韧带的乳头状囊腺瘤等。

4．神经纤维瘤病1型(NF1)：

全身多发神经纤维瘤、多发牛奶咖啡斑、腋窝和腹股沟斑点、虹膜错构瘤、骨异常、中枢神经系统神经胶质瘤、巨头畸形、认知障碍等。

三、PPGL筛查对象[1,2]

推荐：对以下人群进行PPGL筛查(1|●●●●)。

1．有PPGL的症状和体征，特别是有阵发性高血压伴头痛、心悸、多汗三联征、体位性低血压的患者。

2．服用DA受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、NE或5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物而诱发PPGL症状发作。

3．肾上腺意外瘤。

4．有PPGL或PPGL相关上述遗传综合征家族史。

5．有PPGL既往史。

定性诊断
一、CA及其代谢产物水平测定[1,2,11,12,13,14,15,16,17]

推荐：诊断PPGL的实验室检查首选血浆游离或尿液甲氧基肾上腺素(metanephrine, MN)、甲氧基去甲肾上腺素(normetanephrine, NMN)浓度测定(1|●●●●)；建议：可同时检测血或尿NE、E、DA及其他代谢产物3-MT、HVA和VMA浓度以帮助诊断(2|●●●○)。

CA及其中间和终末代谢产物浓度的测定是PPGL定性诊断的主要依据，包括测定血/尿CA原型物质NE、E、DA，中间代谢产物NMN、MN(二者总称MNs)、3-MT，终末代谢产物VMA、HVA浓度。

NMN及MN分别是NE和E的中间代谢产物(合称MNs)，其仅在肾上腺髓质嗜铬细胞或PPGL肿瘤体内代谢生成，并且以高浓度水平持续存在；MNs的半衰期较CA长，也更加稳定，其特异度和灵敏度高，能反映PPGL肿瘤的功能状态，故成为PPGL诊断指南和共识首先被推荐的特异性标记物。

(一) MNs水平测定

建议：用相同体位的正常参考区间来判断测定结果(2|●●○○)。

1．血浆游离MNs：

因患者体位及应激状态均可影响CA及MNs水平，从仰卧位到直立位的血浆CA及MNs可升高2～3倍[18,19]；坐位NMN水平的参考值上限是仰卧位的2倍[2]；故建议患者检测前应仰卧位或坐位至少休息30 min后再采血，判断结果时采用相同体位的参考值。

2．24 h尿MNs：

患者应准确留取24 h尿量并保持尿液酸化再检测MNs水平，尿液酸化至pH 4.0可防止CA降解，但pH低于2.0则可增加游离CA水平[20]。

3．推荐：

首选使用LC-MS/MS测定MNs(1|●●●●)；如无质谱分析仪则建议用LC-ECD测定MNs(2|●●●○)[1,18,20]。

因CA的化学性质不稳定，在检测时需防止其降解；CA及代谢产物浓度低(pg/ml)，色谱分离难度较大，干扰物较多，故对仪器的灵敏度要求高。CA及代谢产物的检测经历了多种方法：生物分析法、比色法，灵敏度较低；荧光法，易受其他内源性化合物干扰；放射酶法，操作繁琐；化学发光法，检测灵敏度不能满足临床检验需要；液相色谱与电化学联用(LC-ECD)，虽然灵敏度和选择性高，但耗时长，也易受到多种物质干扰。随着质谱技术的快速发展，LC-MS/MS因其灵敏度高，特异度强，能进行大量样本的快速筛选，目前已成为检测CA及代谢产物的主要方法并被指南和共识所推荐。

为保证检测准确性，样本的采集及保存应如下：采血管用乙二胺四乙酸(EDTA)或肝素抗凝，血样置于冰水中送到实验室，采血后在30 min内于4℃离心，离心前加入抗氧化剂，血浆放在-20℃或-80℃保存待测。尿液采集中加入Na2EDTA/Na2S2O5，收到尿样用盐酸酸化至pH 4.0，在4℃或-18℃可保存10周[18]。MNs比CA稳定，在室温下存储7 d，尿液中游离NMN、MN的浓度均保持稳定，且不受pH值和防腐剂的影响[18]。

目前，国内外关于CA及代谢物的质谱法测定结果的一致性在不同实验室还存在很大差异，需要建立统一的室间质量评价参考体系来推动检测标准化[18]。

4．影响MNs测定的因素：

应激状态、剧烈运动、吸烟、饮用咖啡因、酒精类、含酪胺/CA类食物等对CA及MNs测定可导致假阳性结果；一些严重疾病患者在重症监护时也可出现假阳性结果，故检测前至少8 h内应避免上述情况。

5．NMN水平的年龄变化：

NMN随着年龄增加而升高，而MN不随年龄变化，故需按年龄调整NMN正常参考值上限，以减少假阳性率[15](表2)。

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表2

血浆MNs与年龄相关的参考值上限

表2

血浆MNs与年龄相关的参考值上限

年龄(岁) NMN (nmol/L) MN (nmol/L)
5～17 0.47 0.45
18～29 0.58 0.45
30～39 0.70 0.45
40～49 0.79 0.45
50～59 0.87 0.45
>60 1.05 0.45

注：NMN：甲氧基去甲肾上腺素；MN：甲氧基肾上腺素

6．药物干扰：

三环类抗抑郁药、钙通道阻滞剂、拟交感神经药、单胺氧化酶抑制剂等可升高CA及MNs水平，如患者服这些药物则检测前应停用。具体干扰测定的药物如下所示[18]。

◆干扰CA、MNs：安定、阿替洛尔、拉贝洛尔、麻黄碱、伪麻黄碱、哌唑嗪。

◆干扰NE、NMN：阿米替林、米帕明、咖啡酸、3，4-二羟扁桃酸、酚苄明、可可碱、L-酪氨酸。

◆干扰MNs：苯丙胺、L-苯丙氨酸、肼苯达嗪、5-羟基苯乙酸、血清素、茶碱。

◆干扰NE：硝苯地平、α-甲基NE。

◆干扰CA：咖啡因、西米替丁、3，4-亚甲基二氧基安非他明、尼古丁。

◆干扰NMN：对乙酰氨基酚、甲基多巴。

◆干扰DA：卡比多巴、L-多巴、组氨酸、α-甲基DA、章鱼胺。

◆干扰3-MT：3，4-二羟苯乙酸、脱氧肾上腺素。

7．正常参考区间：

(1)国外报道正常参考值上限[2]：血浆游离NMN浓度0.6～0.9 nmol/L、MN浓度0.3～0.6 nmol/L；其诊断PPGL灵敏度为89.5%～100%；特异度为79.4%～97.6%。尿NMN 3.0～3.8 μmol/L，尿MN 1.2～1.9 μmol/L；其灵敏度为85.7%～97.1%，特异度为68.6%～95.1%。美国梅奥诊所实验室LC-MS/MS检测正常坐位血浆游离MN<0.50 nmol/L、游离NMN<0.90 nmol/L[21]。(2)上海瑞金医院报道，当血浆游离NMN浓度为0.8 nmol/L时，诊断PPGL的灵敏度和特异度分别为95%和90%；血浆游离MN浓度在0.4 nmol/L时诊断的灵敏度和特异度分别为51%和90%[11]。

(二) CA水平测定

建议：采用LC-MS/MS或HPLC-ECD测定血或尿NE、E和DA浓度以帮助诊断PPGL(2|●●●○)

1．24 h尿CA水平：

当检测血或尿MNs水平不能完全除外PPGL时，测定CA则有助于确诊。目前，国内外关于CA及代谢物的测定还没有实现检测标准化，检测结果在不同实验室还存在很大差异，故应该先建立各个实验室的检测正常参考区间。

正常人尿CA排泄量呈昼夜周期性变化，在活动时排泄量增多。尿CA(NE＋E)正常排泄量为591~890 nmol/d(100~150 μg/d)，其中80%为NE，20%为E。大多数PPGL患者尿CA均明显增高；少数阵发性高血压患者，不发作时尿CA水平可正常。

北京协和医院用HPLC-ECD测定24 h尿CA的正常参考范围为NE (28.67±11.98)μg/d(16.69~40.65 μg/d)，E(4.08±2.34)μg/d(1.74~6.42 μg/d)，DA (225.76±104.83)μg/d(120.93~330.59 μg/d)[4]。

北京解放军总医院采用HPLC-ECD检测24 h尿CA正常参考值范围为NE 22.1～75.3 μg/d，尿E 1.5～34.5 μg/d，尿DA 93.2～470.3 μg/d[22]。

2．血浆CA浓度测定：

患者空腹、卧位休息30 min后抽血，正常人在平卧及安静状态时血浆NE浓度<500~600 pg/ml(3.0~3.5 nmol/L)，E浓度<100 pg/ml(545 pmol/L)；大多数PPGL患者血浆NE>1 500 pg/ml(9 nmol/L)，E>300 pg/ml(1.6 nmol/L)[4]。

美国梅奥诊所实验室用HPLC-ECD测定血浆NE正常参考区间为卧位70～750 pg/ml，立位200～1 700 pg/ml；E卧位≤111 pg/ml，立位≤141 pg/ml；DA 30 pg/ml亦无体位变化[21]。

3．对CA测定结果有干扰的药物：

如利尿剂、肾上腺α-及β-受体阻滞剂、扩血管药、钙通道阻滞剂等，外源性拟交感药物及甲基多巴、左旋多巴可导致假阳性结果，故检测前应停用。血浆CA测定结果可受环境、活动等因素影响，应激状态和焦虑患者的血浆CA水平亦可升高。

(三) CA其他代谢产物测定

VMA是NE及E的最终代谢产物，24 h尿中的正常值<7 mg/d(35 μmol/d)；诊断PPGL灵敏度为46%～77%，特异度为86%～99%，但应同时检测血、尿CA和MNs水平。

HVA是DA的最终降解产物，正常值<7 mg/d(45 nmol/d)，神经母细胞瘤筛查诊断检测的主要代谢产物为HVA和VMA。

3-MT是DA的中间代谢产物，检测3-MT可提高筛查头颈部PGL的灵敏度；PPGL患者血浆DA及3-MT浓度明显增高则高度提示为转移性肿瘤。

(四) CA及代谢产物检测结果的诊断意义[1,2,18,22,23,24,25]

测定血浆或尿液中CA及中间代谢产物、最终代谢产物浓度对PPGL定性诊断的灵敏度和特异度不同，其中MNs的灵敏度和特异度优于CA和VMA。因肿瘤可阵发性分泌释放NE和E并被多种酶水解，故测定NE和E水平可为正常，但MNs水平可升高，因此检测MNs可明显提高PPGL的诊断灵敏度。

采用CA水平诊断PPGL的灵敏度为69%～92%，特异度为72%～96%；尿CA和VMA的诊断阳性率分别为76%和88%。假阴性率：MNs为<5%，CA为1%~21%，VMA为10%~29%。

测定血浆游离或尿MNs水平诊断PPGL的灵敏度高，但假阳性率19%～21%。血浆MNs灵敏度和特异度优于尿液MNs；尿游离MNs诊断性能优于尿分馏MNs；卧位血浆MNs假阳性率低于坐位MNs。如果以NMN或MN单项升高3倍以上或两者均升高做判断标准则假阳性率降低，但临床应进一步检查以进行确诊；对MNs轻度升高的患者应排除影响因素后进行重复测定。

同时测定血及24 h尿CA和MNs水平有较高的灵敏度和特异度，当疑诊患者血浆或尿CA和MNs水平高于正常参考值上限1.5～2倍时可提示PPGL诊断；但如仅稍高于正常参考值上限则应多次复查并做进一步检查以帮助诊断。如能同时或多次测定基础状态下及高血压发作时的血或尿CA及MNs浓度，则可进一步提高PPGL的诊断符合率，如多次尿CA高于正常上限者应高度怀疑PCC可能。

二、其他辅助测定
1．嗜铬粒蛋白A(chromogranin A, CGA)：

CGA是一种酸性可溶性单体蛋白质，伴随NE在交感神经末梢颗粒中合成、储存及释放，PPGL患者的CGA水平增高，其诊断灵敏度为83%，特异度为96%。

2．神经元特异度烯醇化酶(NSE)：

非转移性PPGL患者的血浆NSE水平正常，约半数转移性PPGL患者明显增高，故测定血浆NSE水平可用于鉴别转移性/非转移性肿瘤。

3．肾素、血管紧张素、醛固酮水平测定：

PPGL患者因CA分泌增多和血容量减少，可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)而致继发性醛固酮分泌增多，有的患者可伴有低钾血症，故测定肾素、血管紧张素、醛固酮水平可帮助判断患者血容量水平。

4．药理激发或抑制试验：

因药理试验的灵敏度和特异度差，并有潜在风险，故不推荐使用。

影像学定位诊断[1,2,26,27,28,29,30,31,32,33]

当确定PPGL的定性诊断后应及时进行肿瘤的定位检查，以决定有益有效的治疗方式。

一、CT及三维重建

推荐：首选CT作为PPGL肿瘤定位的影像学检查(1|●●●○)。

CT为无创性检查，对胸、腹和盆腔组织有很好的空间分辨率，并可发现肺部转移病灶，目前已广泛应用于临床。

PPGL瘤体在CT片上显示为密度不均匀的圆形或类圆形软组织影，肿瘤内常有坏死、出血或钙化，瘤体可被造影剂增强；转移性PPGL瘤体较大、密度不均、外形不规则、可有周围组织浸润或远处非嗜铬组织转移；如瘤体较小可有假阴性。三维(冠、矢状位)重建及血管显像(CTA)可清楚显示肿瘤形态、供血及与周围组织的关系。增强CT诊断PPGL的灵敏度为85%～98%，特异度为70%。

二、MRI

推荐：MRI用于以下情况(1|●●●○)。

1．探查颅底和颈部PGL。

2．已有肿瘤转移的患者。

3．体内存留金属异物伪影。

4．对CT显影剂过敏。

5．儿童、孕妇、已知种系突变和最近有过度辐射而需要减少放射性暴露的人群。

MRI定位诊断PPGL的灵敏度为85%～100%，特异度为67%。

三、分子功能影像学
(一) 131I-MIBG闪烁扫描

建议：有转移或不能手术的PPGL患者先进行131I-MIBG(国外用123I-MIBG)核素显像，根据肿瘤的功能和解剖定位来评价131I-MIBG治疗的可能性(2|●●●○)。

MIBG是肾上腺能神经阻断剂，与NE结构类似，可被肿瘤组织的小囊泡摄取并储存，用放射性131I标记MIBG(131I-MIBG)是第一个用于诊断和治疗PPGL的分子影像技术。患者静脉注射131I-MIBG后24、48 h进行融合显像，如为高分泌功能的肿瘤则表现为131I-MIBG显影阳性。目前，在国内131I-MIBG显像是发现肾上腺外PGL的功能定性和解剖定位的重要检查方法，其灵敏度为78%～83%，特异度为100%，当131I-MIBG为肿瘤阳性显影时则可确定PPGL诊断。不能手术治疗的转移性PPGL患者，如131I-MIBG显影阳性则可进行131I-MIBG治疗。

国外目前采用空间和时间对比度更高、检测微小病灶更敏感的123I标记MIBG显像，其诊断PPGL灵敏度高于131I-MIBG，123I-MIBG诊断PCC的灵敏度为85%～88%、特异度为70%～100%；诊断PGL的灵敏度为56%～75%、特异度为84%～100%。但目前国内无此药。

MIBG显像对转移性、复发性、位于颅底、颈部、胸腔、膀胱的PGL和与SDH各亚型(尤其是SDHB)基因相关PPGL检出的灵敏度较低；对低分泌功能、较小肿瘤的显影效果较差，可出现假阴性。

拟交感神经药、阻断CA转运药物如可卡因和三环类抗抑郁药、钙通道阻滞剂、α-及β-肾上腺素能受体阻滞剂等可减少123I-MIBG浓聚，故需停药2周后再行MIBG显像；显像前3天应服用Lugol碘溶液以保护及避免甲状腺对131I的摄取。

(二)生长抑素受体显像(somatostatin receptor scintigraphy)

建议：用生长抑素受体显像筛查转移性PGL病灶(2|●○○○)。

部分PPGL肿瘤有生长抑素受体高表达，故标记的生长抑素类似物可用于高灵敏度的PPGL分子影像学诊断。99mTc-OCT-单光子发射计算机断层成像(SPECT；生长抑素奥曲肽显像)可对131I-MIBG显影阴性的PPGL进行互补检查而帮助确诊。对头颈部PGL肿瘤定位的灵敏度为89%～100%，明显优于MIBG(18%～50%)；对PGL定位的灵敏度(80%～96%)高于PCC(50%～60%)。

(三)其他分子影像学检查

PPGL分子影像学近年进展很快，CA类似物如11C-羟基麻黄碱(HED)，18F-氟苄基胍(MFBG)和18F-多巴以及CA前体18F-二羟基苯丙氨酸(FDOPA)均被用于标记正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)显像。18F放出的正电子湮灭后发射光子而成像，故图像质量高，能准确定位，灵敏度和特异度均很高，转移性肿瘤的检出率也高，临床上可根据患者基因类型、肿瘤性质、部位、激素分泌等选择个体化的检查。

1．建议：选择18氟-多巴PET/CT用于肾上腺外的交感性PGL、多发性、转移性和(或)SDHB相关突变的PPGL的定位诊断(2|●●●○)。其显像效果好，对转移性PPGL的诊断灵敏度为88%，但价格昂贵。

2．建议：选择18氟-脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT用于单个和转移的PPGL定位诊断(2|●●○○)。PPGL患者因低氧改变而导致糖酵解代谢增加，恶性肿瘤因生长代谢快，需大量摄取葡萄糖而表现为放射性摄取增高的阳性病灶，故可根据标准摄取值(SUV)升高的程度即最大标准摄取值(SUVmax)来判断转移性PPGL肿瘤的可能性。18F-FDG对非转移性PPGL的诊断灵敏度为77%、特异度为90%，与123I-MIBG的灵敏度(75%)和特异度(92%)相近，但在转移性PPGL患者中18F-FDG的灵敏度(83%)高于123I-MIBG (50%)。

3．建议：选择68Ga-Dotatate标记的生长抑素类似物用于PPGL的分子影像学诊断(2|●●○○)。PPGL肿瘤高度表达生长抑素受体，68Ga-Dotatate PET/CT对PCC和PGL诊断灵敏度分别为97.4%和95.8%，其肿瘤检出率明显高于CT/MRI、18F-多巴、18F-FDOPA和18F-FDG；如显影阳性也提示可应用177Lu-Dotatate类似物进行转移性PPGL肽类受体核素治疗的可能性(表3)。总之，PPGL定位诊断较困难，常规CT、MRI解剖形态定位检查不易发现肾上腺外PGL肿瘤；131I-MIBG可同时进行PPGL形态和功能定位，其特异度高但灵敏度较差，有时可为假阴性；131I-MIBG显像阴性时可做生长抑素(奥曲肽)X线透射性计算机断层(TCT)与放射性核素发射式计算机断层(ECT)融合显像有助确诊；68Ga-Dotatate PET/CT并不是所有PPGL的首选显像；其他分子影像学的发展提供了新的靶向定位检查；因此，应根据患者的病情进行个体化选择(图1)。

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图1
PPGL的影像学筛查检测流程

注：PPGL：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤；PGL：副神经节瘤；PCC：嗜铬细胞瘤；18F-FDOPA: 18氟-二羟基苯丙氨酸；奥曲肽显像：111In-pentetreotide SPECT或CT奥曲肽显像；SPECT：单光子发射计算机断层成像；TC：计算机断层扫描；SDHx：琥珀酸脱氢酶各亚型；18F-FDG: 18氟-氟脱氧葡萄糖；131I-MIBG: 131碘-间碘苄基胍；68Ga-Dotatate: 68镓-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四羧酸-D苯丙氨酸I-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽；PET/CT：正电子发射计算机断层扫描

图1
PPGL的影像学筛查检测流程
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表3

不同定位检查方法的肿瘤检出率

表3

不同定位检查方法的肿瘤检出率

检查方法 头颈部PGL 与SDHB相关转移性PPGL 转移性PPGL PCC PPGL-红细胞增多综合征
68Ga-Dotatate PET/CT 100% 98.6% 97.6% 80% 35.3%
18F-FDOPA PET/CT 97.4% 61.4% 74.8% 100% 98.7%
18F-DOPA 71.1% 51.9% 77.7% - 98.3%
18F-FDG PET/CT 29.4% 85.8% 49.2% - -
CT/MRI 60.5% 84.8% 81.6% - -

注：68Ga-Dotatate：68镓-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四羧酸-D苯丙氨酸I-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽；PET/CT：正电子发射计算机断层扫描；18F-FDOPA: 18氟-二羟基苯丙氨酸；18F-DOPA: 18氟-多巴；18F-FDG: 18氟-氟脱氧葡萄糖；CT：计算机断层扫描；MRI：磁共振成像；PGL：副神经节瘤；SDHB：琥珀酸脱氢酶B; PPGL：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤；PCC：嗜铬细胞瘤

遗传学及表观遗传学检测[1,2,34,35,36,37,38,39,40,41]
一、基因检测

推荐：所有PPGL患者均应到有条件的正规实验室进行基因检测，对所有转移性PPGL患者应检测SDHB基因(1|●●●○)。建议：根据肿瘤定位、性质和CA生化表型选择不同类型的基因检测(2|●●●○)；对有PPGL阳性家族史和遗传综合征表现的患者可直接检测相应的致病基因突变(2|●●●○；图2)。

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图2
PPGL的基因筛查检测流程

注：PPGL：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤；PCC：嗜铬细胞瘤；PGL：副神经节瘤；E：肾上腺素；MN：甲氧基肾上腺素；NE：去甲肾上腺素；NMN：甲氧基去甲肾上腺素；DA：多巴胺；3-MT：3-甲氧基酪胺；SDHX：琥珀酸脱氢酶各亚型

图2
PPGL的基因筛查检测流程

PPGL的发生与致病基因突变有关，目前已知有20多个致病基因，每年也不断发现新的基因。约50%的PPGL患者有基因突变，其中35%～40%为胚系突变，15%～25%为肿瘤体系突变；50～70%的儿童PPGL与基因胚系突变有关。

PPGL相关的基因突变涉及到细胞内不同信号转导通路，可分为与缺氧通路有关的C1型(Cluster 1)：通过激活低氧诱导因子(HIF)，促进与缺氧有关的生长因子表达，从而刺激肿瘤生长，包括与低氧、假性低氧和与三羧酸循环通路相关的基因如VHL、SDH各亚型、HIF2A、延胡索酸水化酶(FH)、脯氨酸羟化酶(PHD)1、PHD2、苹果酸脱氢酶(MDH)2等。C2型(Cluster 2)：通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号转导通路和蛋白质翻译激活的基因促进肿瘤生长，如RET、RAS、NF1、MAX等基因和跨膜蛋白TMEM127、核组蛋白H3F3A等致病因子。

VHL、RET、NF1、TMEM127或MAX基因突变常见于PCC患者，且多为双侧肾上腺受累；RET基因突变见于MEN 2型患者；SDHB和FH基因突变提示为转移性PGL。有RET和NF1基因突变的PCC主要分泌E，而VHL、SDH亚型突变的PPGL则分泌NE。有SDH各亚型基因突变的患者多发生头颈部及交感神经性PGL(表1)。

上海瑞金医院在563例中国汉族PPGL患者中发现胚系基因突变111例(19.7%)，其中RET 50例(8.9%)，VHL 25例(4.4%)，SDHB 19例(3.4%)，SDHAF2 5例，SDHA 4例，SDHD、MAX、TMEM127各2例，NF1和SDHC各1例[36]。

2017年美国国立卫生研究院(NIH)的人类基因组学研究——癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)显示69%PPGL患者的基因胚系突变率27%(SDHB 9%、RET 6%、VHL 4%、NF1 3%，SDHD、MAX、PHD2和TMEM127突变率均<2%)；体细胞突变率39%；融合基因7%(其5%为MAML3融合基因)。89% PPGL患者有DNA拷贝数变异(SDHB 57%、VHL 36%、SDHD 23%、TP53 34%、NF1 24%)。根据TCGA研究及mRNA表达特点又将PPGL分成激酶信号(kinase signaling)、假性低氧(pseudohypoxia)、Wnt改变(Wnt-altered)和皮质混合(cortical admixture)这4个亚型。

在肿瘤组织中行SDH亚型基因的免疫组织化学染色可帮助检测PPGL患者是否有SDH亚型胚系突变，如SDHB染色阴性的PPGL患者术后密切随访，应除外转移性肿瘤的可能[39]。

二、表观遗传学[42,43,44,45,46,47]

PPGL组织中多种基因存在异常高甲基化，包括抑癌基因、DNA修复基因、细胞周期调控、肿瘤转移相关基因等。由于肿瘤组织普遍存在基因组的低甲基化和启动子区CpG岛的高甲基化，引起原癌基因及促进细胞生长的基因激活，抑癌基因及错配修复基因失活及染色体不稳定。PPGL肿瘤DNA甲基化和miRNA表观遗传学研究可为转移性肿瘤的早期诊断及治疗靶点提供依据。

治疗[48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67]

PPGL是涉及到多学科的内分泌复杂疑难性疾病，由内分泌科或高血压门诊进行初始诊治，组建多学科团队分工协作，进行分阶段协同诊治非常重要。

一、手术治疗[1,2,48,49,50,51,52]

PPGL的定性、定位诊断明确后应尽早手术切除肿瘤，非转移性PPGL经切除肿瘤可得到治愈；转移性PPGL如能被早期发现，及时手术也可延缓生命。近年来经腹腔镜行肾上腺肿瘤微创切除术取得了良好疗效并已广泛应用，极大地减少了手术创伤和并发症，减轻患者痛苦，缩短住院天数及降低医疗费用。

因PPGL是功能性肿瘤，术前应做好充分的药物治疗准备，避免麻醉和术中、术后出现血压大幅度波动或因致命的高血压危象发作、肿瘤切除后出现顽固性低血压而危及生命，做好充分的术前准备是降低手术死亡率的关键。

推荐：除头颈部副交感神经性PGL和分泌DA的PPGL外，其余患者应先用α-受体阻滞剂做术前准备(1|●●●○)。推荐：术后24～48 h要密切监测患者的血压和心率(1|●●○○)。

(一)术前准备原则

可用选择性α1-受体阻滞剂或非选择性α-受体阻滞剂控制血压，如治疗后血压未能控制，再加用钙通道阻滞剂。使用α-受体阻滞剂后，如患者发生心动过速，则加用β-受体阻滞剂。绝对不能在未用α-受体阻滞剂之前先用β-受体阻滞剂，以免发生急性心功能不全。α-甲基酪氨酸抑制CA合成，可与α-受体阻滞剂短期联合使用控制血压，并减少围手术期血流动力学波动(目前国内无此药)。此外，患者应摄入高钠饮食和增加液体摄入，补充血容量，防止肿瘤切除后引起严重低血压。

(二)常用治疗药物

1．α-肾上腺素能受体阻滞剂。

◆酚妥拉明(通用名phentolamine,商品名Regitine，下同)：是一种短效、非选择性α-受体阻滞剂，对α1和α2两种受体的阻断作用相等，其作用迅速，半寿期短，故需反复多次静脉注射或持续静脉滴注。常用于高血压诊断试验(Regitine试验)、治疗高血压危象或在手术中控制血压，但不适于长期治疗。

◆酚苄明(phenoxybenzaming, Dibenzyline)：是非选择性α-受体阻滞剂，对α1受体的阻断作用较α2受体要强近百倍，口服后吸收缓慢，半寿期12 h，作用时间长，控制血压较平稳，常用于手术前药物准备。初始剂量5～10 mg，每日2次，视血压控制情况逐渐加量，可每2～3 d增加10～20 mg，平均剂量0.5～1 mg·kg-1·d-1，大多数患者需服40～80 mg/d才可控制血压，少数患者需要更大剂量，术前至少服药2周以上。不良反应有心动过速、体位性低血压、鼻黏膜充血致鼻塞等，故应监测卧、立位血压和心率变化，嘱咐患者起立动作要慢，以防摔倒。

◆哌唑嗪(prazosin, Minipress)、特拉唑嗪(terazosin, Hytrin)、多沙唑嗪(doxazosin, Cardura)：均为选择性突触后α1-受体阻滞剂，不影响α2受体。在服用首次剂量后易发生严重体位性低血压，应嘱患者卧床休息避免摔倒，必要时逐渐加量。

多沙唑嗪初始剂量2 mg/d，终剂量32 mg/d。

◆乌拉地尔(urapidil, Ebrantil)：也是非选择性α-受体阻滞剂，可阻断突触后α1-受体及外周α2受体，但以前者为主。还可激活中枢5-羟色胺-1A受体，降低延髓心血管调节中枢的交感反馈作用，因此在降压时对心率无明显影响。PPGL高血压危象时可用静脉输液泵入，根据血压水平调整剂量。

2．β-肾上腺素能受体阻滞剂。

用α-受体阻滞剂后，β-肾上腺素能相对增强可致心动过速、心肌收缩力增强、心肌耗氧量增加。β-肾上腺素能受体阻滞剂可阻断心肌β受体，降低肾上腺能兴奋性而使心率减慢，心搏出量减少，血压下降。

◆普萘洛尔(propranolol)：非选择性β-肾上腺素能受体阻滞剂，可阻断心脏β1受体及支气管、血管平滑肌β2受体，初始剂量10 mg，2～3次/d，逐渐增加剂量以控制心率。

◆阿替洛尔(atenolol)：选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂，因无明显抑制心肌收缩力的作用，故优于普萘洛尔。初始剂量25 mg，1次/d，终剂量50 mg/d。

◆美托洛尔(metoprolol)：选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂，可减慢心率，减少心输出量，初始剂量12.5 mg，2次/d，终剂量25 mg，2次/d。

◆艾司洛尔(esmolol，Brevibloc)：短效的选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂，作用快而短暂，半寿期为9 min，可用于静脉滴注，迅速减慢心率。

(三)术前准备充分的标准

1．持续性高血压血压≤140/90 mmHg，阵发性高血压发作频率减少、幅度降低。

2．血容量恢复：红细胞压积降低，体重增加，肢端温暖，无明显体位性低血压。

3．高代谢症群及糖代谢异常改善。

4．术前药物准备时间存在个体差异，一般为2～4周，伴严重并发症的患者，术前准备时间应相应延长。

(四)术中血压监测及管理

1．手术中持续监测血压、心率、中心静脉压、心电图、肺动脉楔压等。

2．术中出现血压升高，可静脉滴注或持续泵入酚妥拉明或硝普钠。

3．如心率显著加快或发生快速型心律失常，可在使用α-受体阻断剂后，静脉用速效β1-受体阻滞剂艾司洛尔治疗。

(五)补充血容量

切除肿瘤后如患者血压下降或出现低血压，立即停用α-受体阻滞剂，并快速补充血容量，维持中心静脉压正常，必要时使用血管活性药物。

(六)手术

推荐：对大多数PCC行腹腔镜微创手术，对肿瘤直径>6 cm或者侵袭性PPGL进行开放式手术以确保完整切除肿瘤，术中防止肿瘤破裂，并避免局部复发或种植复发(1|●●○●)。

推荐：对PGL行开放式手术(1|●●○○)；对小肿瘤、非侵袭性PGL也可行腹腔镜手术(2|●○○○)；双侧PCC应采取保留皮质的肾上腺切除术，以免发生永久性肾上腺皮质功能减退(2|●●○○)。

二、术后监测

推荐：术后24～48 h密切监测患者的血压和心率(1|●●○○)。

1．术后注意以下患者发生继发性肾上腺皮质功能减退的可能性：(1)双侧肾上腺部分切除；(2)孤立肾上腺的单侧肾上腺部分切除。

2．术后2～4周复查生化指标以明确是否成功切除肿瘤。

三、转移性PPGL的治疗

转移性PPGL的治疗是较大的难题，也是进展比较快的领域，目前已经开展和正在进行临床试验的有下述治疗。

(一) 131I-MIBG治疗[1,2,53,54,55,56,57]
1．治疗适应证：

131I-MIBG核素显像阳性、无法手术的患者。

2．治疗剂量：

国内常用200 mCi/次，2～3次/年，累计治疗剂量800～1 000 mCi。

3．肿瘤疗效评估：

每次治疗后至少半年内应行检查评估，包括血压、血象、肝肾功能、血/尿CA及MNs、影像学等。治疗完全有效率3%～5%，部分有效率和病情稳定率可达73%～79%，患者的5年生存率增加，达45%～68%。

4．不良反应：

最常见骨髓抑制(包括中性粒细胞和血小板减少)，也有骨髓增生异常综合征、急性或慢性髓系白血病的报道。

2018年美国食品药品监督管理局(FDA)以孤儿药资格批准了超痕量iobenguane 131I(注册名Azedra®)治疗无法手术或化疗以及治疗后进展的转移性PPGL患者，超痕量131I-MIBG具有较高放射性比度(放射性物质的放射性活度与其质量之比)，更易进入转移性PPGL肿瘤中，故疗效佳，68%的患者治疗后肿瘤病情稳定、耐受性良好、不良反应更少。但目前国内暂无此药。2019年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)已将131I-MIBG治疗转移性PPGL列入临床肿瘤指南[57]。

(二) 177Lu-Dotatate[58,59,60,61,62,63]

部分PPGL肿瘤能高度表达生长抑素受体，肽类受体介导的放射性核素治疗(peptide radioreceptor therapy, PRRT)是一种用于治疗转移性神经内分泌肿瘤患者的新技术。目前，正在进行的177Lu-Dotatate治疗转移性PPGL的Ⅱ期临床试验为68Ga-Dotatate标记的生长抑素受体显像阳性的PPGL患者提供了新的核素治疗方法。

(三)抗肿瘤药物联合化疗[64,65]

1．CVD方案：即环磷酰胺(cyclophosphamide)、长春新碱(vincristine)和达卡巴嗪(dacarbazine)，CVD方案多在2～4个疗程后起效，治疗完全有效率、部分有效率及病情稳定率分别为4%、37%和14%。不良反应主要有骨髓抑制、血白细胞减少、周围神经病变、神经系统毒性、胃肠道反应、肝功能异常和低血压等；治疗中也可能出现高血压危象。

2．替莫唑胺和沙立度胺联合应用：治疗已转移的神经内分泌肿瘤具有较好疗效，2年生存率61%。

3．依托泊苷(etoposide)和顺铂(cisplatin)，即EP方案。

(四)酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗

舒尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂、卡博替尼是强效抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂、帕唑帕尼是靶向作用于血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和纤维母细胞生长因子受体的一种多种酪氨酸激酶抑制剂、阿西替尼是一种高选择性的酪氨酸激酶抑制剂，目前都正在做临床试验观察。

(五)细胞程序性死亡蛋白受体1(PD-1)抗体

有些肿瘤通过激活PD-1而逃避免疫系统攻击，目前一项使用Pembrolizumab治疗转移性PPGL的Ⅱ期临床试验正在进行中。

(六)奥曲肽(Octreotide)或兰瑞肽(Lanreotide)[57]

2019 NCCN临床实践指南推荐用于治疗生长抑素受体显像阳性、肿瘤未能切除、有远处转移的PPGL患者，可用奥曲肽150～250 mcg皮下注射(3次/d)或奥曲肽微球制剂20～30 mg肌肉注射或兰瑞肽90～120 mg(两者均为每4周皮下注射1次)。

(七)其他治疗[66,67]

对肿瘤及转移病灶的局部放疗、伽马刀、射频消融和栓塞治疗等，可减轻患者的部分临床症状和肿瘤负荷，但对患者生存时间的改变却不明显。

预后及随访[68,69]

手术成功切除肿瘤后，大多数PPGL患者的高血压可以被治愈，一般术后1周内CA恢复正常，75%的患者在1个月内血压恢复正常，25%的患者血压仍持续增高，但较术前降低，用一般降压药物可获得满意疗效。

非转移性PPGL患者手术后5年存活率>95%，复发率<10%；转移性PPGL患者5年存活率<50%。

PPGL患者需终身随访，推荐每年至少复查1次；有基因突变、转移性PPGL患者应3～6个月随访1次，对其直系亲属应检测基因和定期检查(1|●●●○)。

PPGL是涉及到多学科的复杂疑难性疾病，应组织多学科团队协同诊治。实行PPGL患者个体化管理，每年至少复查1次；儿童、青少年、有PPGL家族史和有基因突变、转移性患者则应3～6个月随访1次，包括症状、体征、血压、血/尿MNs、CA等检测，定期复查影像学检查；评估肿瘤有无复发、转移或发生MEN或其他遗传性综合征，对其直系亲属检测基因和定期检查。

PPGL的诊断治疗流程

PPGL的定性定位诊断和治疗，推荐按照以下流程图进行(图3)。

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图3
PPGL的诊断治疗流程

注：PPGL：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤；MN：甲氧基肾上腺素；NMN：甲氧基去甲肾上腺素；E：肾上腺素；NE：去甲肾上腺素；DA：多巴胺；3-MT：3-甲氧基酪胺；VMA：香草扁桃酸；HVA：高香草酸；CT：计算机断层扫描；MRI：磁共振成像；SPECT：单光子发射计算机断层成像；131I-MIBG: 131碘-间碘苄基胍；PET/CT：正电子发射计算机断层扫描；18F-FDG: 18氟-氟脱氧葡萄糖；68Ga-Dotatate: 68镓-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四羧酸-D苯丙氨酸I-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽；SDH：琥珀酸脱氢酶；177Lu-Dotatate：Lutetium-177-DOTA°-Tyr3奥曲肽；PD-1：细胞程序性死亡蛋白受体1; CVD：环磷酰胺(cyclophosphamide)长春新碱(vincristine)和达卡巴嗪(dacarbazine)方案；EP：依托泊苷(etoposide)和顺铂(cisplatin)方案；a：美国国家综合癌症网络(NCCN)2019指南推荐；b：目前在做药物试验观察；c：疗效因人而异；d：观察疗效，因人而异

图3
PPGL的诊断治疗流程

参加共识讨论的专家名单(按姓氏笔画排序)　王卫庆[上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；宁光[上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；吕朝晖(解放军总医院内分泌科)；刘礼斌(福建医科大学附属协和医院内分泌科)；刘建民[上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；汤旭磊(兰州大学第一医院内分泌科)；严励(中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科)；苏颋为[上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；李延兵(中山大学附属第一医院内分泌科)；谷卫(浙江大学医学院第一附属医院内分泌科)；张力辉(河北医科大学第二医院内分泌科)；张波(北京中日友好医院内分泌科)；曾正陪(中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院内分泌科)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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