多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中浆细胞系异常增生的恶性疾病，其能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常。MM占所有肿瘤的1%，在血液系统肿瘤中占第二位，诊断时中位年龄约70岁，发病率与人种相关，黑人发病率最高，亚洲人群较低。随着更新、更有效治疗方案的应用，MM的5年生存率已由1975年的25%提高至2003年的34%[1]。
肾脏受累常见，根据肾损伤定义的不同，MM患者初诊或在病程的不同时期，发生肾损伤的比例为20%～50%，其中约半数肾功能可完全逆转，而其余可能演化为不同程度的肾功能不全，约2%～12%MM患者需要肾脏替代治疗。虽然目前国内外已有多个MM的诊疗指南，但国内尚缺乏规范的、系统的MM肾损伤的诊断与治疗方案。近年来国际上陆续发表、更新的MM指南中，以国际骨髓瘤工作组(IMWG)[2]和英国血液病学会标准委员会指定的指南/推荐[3]较多涉及MM肾损伤的内容，本协作组在借鉴上述指南并参考美国国家综合癌症网络(NCCN) [1]的骨髓瘤诊疗指南的基础上，结合国内临床实践，制定了本共识。
MM肾损伤以管型肾病最常见。MM患者肾小球滤过的轻链超过近端小管最大重吸收能力，到达远端肾小管的轻链，在酸性小管液中与Tamm-Horsfall蛋白(THP)形成管型，阻塞远端小管，其成分还包括纤维蛋白原、白蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞；同时，轻链对近曲小管细胞有直接毒性，可致成人获得性范可尼综合征。高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、脱水、肾毒性药物、对比剂等可能诱发和加重MM患者肾损伤。据文献报道，肾小球损害如单克隆免疫球蛋白沉积病和轻链型肾淀粉样变分别占MM肾脏病理类型的22%和21%[4]，值得注意的是，肾活检显示少数患者肾损伤病因与MM无关。
MM肾损伤常见，有时为MM的首发表现。
尿中长期排出轻链可致慢性肾小管功能损害，出现尿浓缩及酸化功能障碍，严重者可发生范可尼综合征，骨髓瘤管型所致慢性小管间质病变常导致不同程度的CKD。近半数MM患者就诊时已存在肾功能不全，贫血出现早，与肾功能受损程度不成比例，多无高血压，双肾体积一般无明显缩小。蛋白尿发生率60%～90%，较少伴血尿，部分患者尿常规蛋白阴性或少量，但24 h定量为中、大量尿蛋白(轻链蛋白)。肾病综合征不常见，如发生应注意排除肾淀粉样变或单克隆免疫球蛋白沉积病。
可发生在肾功能正常或慢性肾衰竭基础上，管型肾病是最常见病因，常因脱水、感染、高尿酸血症、高钙血症、药物及对比剂等诱发，病死率高。其他AKI病因还包括肿瘤细胞浸润肾实质、急性肾小管坏死、急性小管间质性肾病等。
临床上如有下述表现应考虑MM肾损伤的可能：(1)年龄>40岁不明原因肾功能不全；(2)贫血和肾功能损害程度不成正比；(3)肾病综合征无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰竭；(4)早期肾功能不全伴高血钙；(5)ESR明显增快，高球蛋白血症且易感染(如泌尿道、呼吸道等)；(6)24 h尿蛋白(多)与尿常规蛋白(少或阴性)检测不一致。
(1)病史和体检；(2)血常规(WBC分类、Hb、PLT)、尿常规；(3)血尿素氮、血肌酐、血电解质(包括血钾、钠、氯、钙、磷)；(4)乳酸脱氢酶；(5)血白蛋白；(6)血β2-微球蛋白；(7)血清游离轻链检测；(8)血/尿免疫球蛋白定量检测、血清/尿蛋白电泳、血清/尿免疫固定电泳；(9)24 h尿蛋白定量；(10)骨髓检查：骨髓穿刺＋活检，包括骨髓的免疫组化和/或骨髓流式细胞术；细胞遗传学检测，CD138+磁珠分选后FISH[del13、del17p13、t(4；14)、t(11；14)、t(14；16)、1q21扩增]。
(1)头颅(及其他扁平骨)X线片；(2)MRI；(3)PET-CT扫描；(4)组织活检以诊断孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)；(5)骨髓、肾脏、脂肪的淀粉样蛋白染色(刚果红染色)。
(1)有症状骨髓瘤诊断标准(满足下述条件的第1条和第2条，及第3条中的任意一项)：①骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤；②血清和/或尿出现单克隆M蛋白；③骨髓瘤相关表现：ⓐ靶器官损害(CRAB)：校正血清钙>2.75 mmol/L，肾功能损害(肌酐清除率<40 ml/min或肌酐>177 μmol/L)，贫血(Hb低于正常下限20/L或<100 g/L)，溶骨性破坏(影像学检查显示1处或多处溶骨性病变)；ⓑ无靶器官损害，但出现下述1项或多项指标异常：骨髓单克隆浆细胞比例≥60%，受累/非受累血清游离轻链比值≥100，MRI发现>1处5 mm以上局灶性骨质破坏。
(2)无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)的诊断标准(满足下述条件的第3条，及第1条和/或第2条)：①血清单克隆M蛋白≥30 g/L或24 h尿轻链≥1 g; ②骨髓单克隆浆细胞比例10%～60%；③无相关器官及组织的损害(无终末器官损害，包括溶骨改变)。
多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期
多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期
| 分期 | 标准 |
|---|---|
| Ⅰ期 | (1)Hb>100 g/L； |
| (2)血钙<2.6 mmol/L； | |
| (3)X线骨结构正常或仅有孤立性浆细胞瘤； | |
| (4)低M蛋白生成：① IgG<50 g/L；② IgA<30 g/L；③尿轻链<4 g/24 h； | |
| (5)骨髓瘤细胞总数<0.6×1012/m2 | |
| Ⅱ期 | (1) 85 g/L≤Hb≤100 g/L; |
| (2)2.6 mmol/L≤血钙≤3.0 mmol/L; | |
| (3)骨病变介于Ⅰ期与Ⅲ期之间； | |
| (4)M蛋白生成：① 50 g/L≤IgG≤70 g/L；② 30 g/L≤IgA≤50 g/L；③ 4 g/24 h≤尿轻链≤12 g/24 h | |
| (5)0.6×1012/m2≤骨髓瘤细胞总数≤1.2×1012/m2 | |
| Ⅲ期 | (1)Hb<85 g/L； |
| (2)血钙>3.0 mmol/L； | |
| (3)明显溶骨性病变； | |
| (4)高M蛋白生成：①IgG>70 g/L；②IgA>50 g/L；③尿轻链>12 g/24 h； | |
| (5)骨髓瘤细胞总数>1.2×1012/m2 |
注：各期分为A亚型：血肌酐<177 μmol/L(2 mg/dl)；B亚型：血肌酐≥177 μmol/L(2 mg/dl)
(2)国际分期体系(ISS)分期标准[7]和修订的国际分期体系(R-ISS)标准参见表2[5]。
多发性骨髓瘤R-ISS分期体系
多发性骨髓瘤R-ISS分期体系
| 分期 | ISS标准 | R-ISS标准 |
|---|---|---|
| Ⅰ期 | 血β2-微球蛋白<3.5 mg/L和白蛋白≥35 g/L | ISS标准Ⅰ期和细胞遗传学标危患者同时乳酸脱氢酶水平正常 |
| Ⅱ期 | 不符合ISS标准Ⅰ期和Ⅲ期的患者 | 不符合R-ISS标准Ⅰ期和Ⅲ期的患者 |
| Ⅲ期 | 血β2-微球蛋白≥5.5 mg/L | ISS标准Ⅲ期同时细胞遗传学高危患者或乳酸脱氢酶高于正常水平 |
注：R-ISS为国际分期体系；ISS为修订的国际分期体系
IMWG和NCCN指南对MM肾功能损害的定义为：血肌酐>176.8 mmol/L(2 mg/dl)，或内生肌酐清除率(Ccr)<40 ml/min[1,8]。对肾功能平稳的慢性肾损伤MM患者，推荐基于肌酐检测并应用慢性肾脏病流行病学合作研究(CKD-EPI)或肾脏病饮食改良试验(MDRD)公式计算eGFR，并依据2013年KDIDO制定的CKD指南对肾损伤进行分期[9]。对有MM AKI患者，建议使用KDIGO AKI标准进行评估[10,11]。
MM肾损伤以肾小管间质为主，部分患者可累及肾小球。临床表现为典型管型肾病者，无需常规肾活检，但下述情况应考虑肾活检[12]：(1)肾小球损害为主，伴白蛋白尿>1 g/24 h；(2)血液学平稳或缓解的MM患者发生AKI；(3)同时存在多种因素致肾衰竭，为评估肾损伤及预测肾衰竭是否可逆(表3)。
MM肾损伤的病理分类
MM肾损伤的病理分类
| 病理部位 | MM肾损伤分类 | |
|---|---|---|
| 肾小球 | 轻链型淀粉样变 | |
| 单克隆免疫球蛋白沉积病 | ||
| 轻链沉积病 | ||
| 重链沉积病 | ||
| 轻链和重链沉积病 | ||
| 其他(冷球蛋白血症、增生性肾小球肾炎) | ||
| 肾小管 | 骨髓瘤肾病(管型肾病) | |
| 肾小管坏死 | ||
| 肾间质 | 浆细胞浸润 | |
| 间质性肾炎 | ||
| 高血钙、高尿酸、药物等所致肾损伤 | ||
| 肾血管 | ||
注：MM为多发性骨髓瘤
光镜下骨髓瘤管型伴周围巨细胞反应为MM管型肾病特征性改变，其多见于远曲小管和集合管，管型色泽鲜亮，中有裂隙，伴肾小管上皮细胞变性、坏死或萎缩；电镜下骨髓瘤管型一般由许多呈丝状扁长形或菱形结晶组成。少数情况下，骨髓单克隆浆细胞比例<10%，但肾脏病理出现大量、典型的骨髓瘤管型，有助于MM确诊。
(1)轻链型淀粉样变：常见于轻链型或IgD型MM中，大量淀粉样物质沉积于肾脏各部位，以肾小球病变为主。刚果红染色阳性，偏光显微镜下呈苹果绿色双折光现象，高锰酸钾处理阳性，免疫组化或免疫荧光检查AA蛋白阴性，游离轻链(κ、λ)抗体结果多为单一轻链阳性(λ型多见)，电镜下淀粉样物质呈细纤维状结构(直径8～10 nm)，无分支、僵硬、紊乱排列。
(2)单克隆免疫球蛋白沉积病：光镜下不同程度系膜基质增宽、硬化及系膜结节，肾小球、肾小管基底膜增厚，呈条带状变化，免疫荧光见游离轻链κ或λ沿肾小管基底膜和/或肾小球系膜结节沉积(κ型多见)。应注意，鉴于石蜡切片免疫组化染色易发生假阴(阳)性，疑诊该类疾病者肾穿刺后即应常规留取冰冻组织行轻链κ或λ免疫荧光检测。
对MM的有效治疗可降低血浆轻链浓度，改善50%以上骨髓瘤肾衰竭患者的肾功能。MM治疗的目的是获得长期高质量的缓解，延长患者的无疾病进展生存期(PFS)。
1．硼替佐米为MM的基础治疗方案，是目前MM肾损伤治疗的核心[1,2]，常用剂量为1.3 mg/m2，第1、4、8、11天使用，3周1个疗程，肾功能不全及透析患者无需调整剂量，由于透析会降低药物浓度，透析结束后应再给予本药，皮下或静脉使用硼替佐米是等效的。至少在治疗的第一个疗程，应同时使用大剂量地塞米松，40 mg/d(>75岁老年人减量为20 mg/d)，第1～4天、第9～12天、第17～20天使用，后续疗程中可减量为40 mg/d，第1～4天使用。<65岁患者，除硼替佐米、地塞米松外，治疗方案中联用第三种药物有益于提高疗效：考虑后续行自体外周血干细胞移植者可联用环磷酰胺、阿霉素、沙利度胺或来那度胺，不考虑自体外周血干细胞移植者，可联用美法仑。依沙佐米是新一代的蛋白酶体抑制剂，可用于难治性MM。
2．免疫调节剂包括沙利度胺和来那度胺。沙利度胺可有效用于MM肾损伤者，且无需剂量调整(透析时也无需增加剂量)，但要注意监测高钾血症及防治深静脉血栓[13,14]；来那度胺可用于轻中度的MM肾损伤者，其剂量需要根据肾功能进行调整，严重肾损伤及透析患者也可使用，但需密切监测其血液学毒性，如骨髓抑制等[15]。
3．对各种原因无法使用硼替佐米方案的MM患者，推荐应用TCD方案(沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松)、MPT方案(美法仑、泼尼松、沙利度胺)，肾功能不全者美法仑需调整剂量，拟行自体外周血干细胞移植者应避免使用美法仑。大剂量地塞米松方案(传统方案为28 d疗程中地塞米松40 mg/d，连续4 d，间隔4 d，反复3次)有助于短期内获得快速的肾脏反应，但感染、高血糖风险增加，目前倾向减少用量，尤其是肾功能受累时。
4．MM肾损伤患者可进行大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植治疗，与无肾损伤患者比，疗效相当，但移植相关病死率较高[16]。严重肾功能不全(GFR<30 ml/min)患者，虽可考虑大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植治疗，但仅建议在有特别专长及资质的临床中心实施[3]。
5．各种MM化疗药物在MM肾损伤患者中的剂量调整见表4。
多发性骨髓瘤肾损伤患者药物剂量调整
多发性骨髓瘤肾损伤患者药物剂量调整
| 药物 | 肌酐清除率>60 ml/min | 肌酐清除率30～59 ml/min | 肌酐清除率15～29 ml/min | 肌酐清除率<15 ml/min | 透析患者 |
|---|---|---|---|---|---|
| 硼替佐米 | 1.3 mg/m2,第1，4，8，11天使用 | 无需调整 | 无需调整 | 无需调整 | 无需调整 |
| 沙利度胺 | 50～200 mg/d | 无需调整 | 无需调整 | 无需调整 | 无需调整 |
| 来那度胺 | 25 mg/d | 10 mg/d，无毒性反应可15 mg/d | 隔日1次，每次15 mg或10 mg | 5 mg/d | 5 mg/d |
| 美法仑 | (1)口服0.15～0.25 mg·kg－1·d－2，4～7 d； | (1)口服减量25%； | (1)口服减量25%； | (1)口服减量50%； | (1)口服减量50%； |
| (2)大剂量化疗，疗程总量200 mg/m2 | (2)大剂量化疗，疗程总量140 mg/m2 | (2)大剂量化疗，疗程总量140 mg/m2 | (2)大剂量化疗，疗程总量140 mg/m2 | (2)大剂量化疗，疗程总量140 mg/m2 | |
| 阿霉素 | 9 mg/m2, 1～4 d | 无需调整 | 无需调整 | 无需调整 | 无需调整 |
| 环磷酰胺 | 根据不同方案确定用量 | 剂量减少25% | 剂量减少25% | 剂量减少50% | 无需调整 |
| 地塞米松 | 40 mg/d，1～4 d，或根据不同方案用量 | 无需调整 | 无需调整 | 无需调整 | 无需调整 |
开始MM治疗的同时予以充分水化，液体摄入≥ 3 L/d或约2 L·m－1·d－2[17]；积极纠正肾损伤的可逆因素，如治疗高钙血症、高尿酸血症，停用肾毒性药物，发现和积极控制感染等；尿液碱化可能对管型肾病有益，但慎用于高血钙及高尿钙者；二膦酸盐类药物用于纠正高钙血症及骨病治疗，可选用帕米膦酸钠30～90 mg/月静脉使用，或唑来膦酸每月4 mg静脉使用，该类药物肾脏排泄，轻中度肾损伤减量，严重肾损伤患者(Ccr< 30 ml/min)禁用[3]；除非有禁忌证，合并肾损伤患者应及时应用大剂量地塞米松。
严重AKI和终末期肾衰竭的MM患者需要透析治疗(多选择血液透析，腹膜透析无禁忌)，可减少尿毒症并发症。常规透析不能祛除血清游离轻链，如有条件建议选用高通量透析早期血液净化治疗，有助于清除部分血清游离轻链。血液透析时应避免过分超滤液体，适当给予碳酸氢钠。
目前研究支持对管型肾病所致AKI的MM患者，应用高截量透析膜如HCO1100(膜孔径为普通高通量滤器3倍，分子截留量约50 000)治疗[18,19]，对祛除血清游离轻链更为有效；血浆置换治疗MM肾损伤者，有助于提高脱离透析的比例，建议用于合并高黏滞综合征或管型肾病相关AKI的MM患者[20,21]。
肾移植只应用于很少数严格筛选的患者(预后良好的MM，治疗后达到平台期)。
多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识协作组：陈楠、史浩、任红、张文、王伟铭(上海交通大学医学院肾脏病研究所 上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科)；袁伟杰(上海交通大学医学院附属第一人民医院肾脏科)；丁峰(上海交通大学医学院附属第九人民医院肾脏科)；蒋更如(上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科)；黄文彦(上海交通大学医学院附属上海市儿童医院肾脏科)；郝传明(复旦大学肾脏病研究所复旦大学医学院附属华山医院肾脏科)；郁胜强、梅长林(解放军肾脏病研究所上海长征医院肾脏科)；路瑾(北京大学人民医院血液科)
