常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)是最常见的单基因遗传性肾病，新生儿患病率约为1/1000，其中约15%为非遗传性自发突变所致。患者多在成年期发病，肾脏出现大小不一的囊肿且进行性长大，压迫正常的肾组织，至60岁时约半数患者进展至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)，只能依靠透析或肾移植维持生命[1]。ADPKD的遗传特点为连续传代，与性别无关，子代再发风险为50%。
ADPKD主要的致病基因有两个，即PKD1和PKD2。PKD1定位于染色体16p13.3区，共包含46个外显子，编码序列长12 912 bp，产物为由4303个氨基酸残基组成的多囊蛋白1(polycystin 1，PC1)，主要定位于细胞初级纤毛、细胞膜紧密连接、桥粒及粘着斑处。PKD2定位于染色体4q22.1区，共包含15个外显子，编码序列长2907 bp，产物为由968个氨基酸残基组成的多囊蛋白2(polycystin 2，PC2)，主要定位于初级纤毛、中心体及内质网，同时也是一种非选择性钙离子转运通道[2]。约85%的ADPKD患者携带PKD1突变，15%携带PKD2突变[3]。PKD1和PKD2发生突变可导致下游一系列细胞信号转导通路异常，包括细胞内钙紊乱、cAMP通路及Wnt信号通路异常激活、细胞异常增殖和凋亡、细胞周期和细胞能量代谢调控失常、免疫细胞及炎症介质的作用、以及表观遗传学调控异常等[4]。上述异常可部分解释肾囊肿发生及发展机制，但具体的分子和细胞生物学机制尚未完全阐明。
ADPKD的基因型-表型对应关系较为复杂[5]。多数患者在中老年时进入ESRD，但临床上也经常发现表型差异显著的病例，如胎儿期即发现巨大肾囊肿者，也有到了老年肾功能仍正常者。具体说来，存在以下的对应关系：(1)PKD1/PKD2表型不同。PKD1突变者发病较PKD2突变者平均早20年，病情也较重[6]；(2)PKD1截短突变者表型更重[7]；(3)PKD1/PKD2单基因纯合突变者表型较杂合突变重，患儿多在胚胎期死亡[8,9]；(4)存在亚效应突变如PKD1 c．9829C>T(p.Arg3277Cys)[10]、PKD2 c．1967T>G(p.Leu656Trp)等[11]。亚效应突变为杂合时，可无明显的表型，纯合子的临床表现与ADPKD自然病程相似，而当PKD基因亚效应突变与截短型突变联合遗传时，可导致患者在胎儿期即形成肾囊肿，患者病情进展快，预后差；(5)PKD1和PKD2双突变者的临床表型及疾病进展要重于单基因突变者[12]；(6)非PKD基因的突变也能导致肾囊肿形成，如HNF-1B[13]、TSC1[14]、MUC1[15]等。携带PKD与其他基因的联合突变时，基因型-表型关系将会变得更加复杂；(7)PKD基因存在一定的自发突变率，因此患者存在体细胞和生殖细胞嵌合体的可能性，这也是导致家系内表型多变的重要机制之一，值得重视。
主要表现为肾脏囊肿不断增大、增多，破坏正常的肾脏结构和功能，进而导致一系列的临床症状。同时，ADPKD可合并肾外器官病变的表现[16]。
肾脏相关的临床表现包括肾脏囊肿、腰腹部疼痛、肉眼或镜下血尿、囊肿、感染、肾结石、蛋白尿和高血压等。
肾外器官的病变表现包括肝、胰、精囊、脾及蛛网膜囊肿、颅内动脉瘤、二尖瓣脱垂、憩室病、腹壁疝、精子异常和高脂血症等。
对于有明确ADPKD家族史者，主要依靠肾脏影像学进行诊断，首选肾脏超声检查。ADPKD的超声诊断和排除标准见表1[17]。肾脏磁共振成像对于发现较小的肾脏囊肿更为敏感，具体的诊断和排除标准见表2[18]。不推荐对15岁以下具有ADPKD家族史的个体进行症状前筛查。ADPKD患者的成年直系亲属应进行疾病筛查。
ADPKD的超声诊断及排除标准
ADPKD的超声诊断及排除标准
| 年龄(岁) | 15～39 | 40～59 | >60 |
|---|---|---|---|
| 诊断标准 | 单/双侧肾囊肿≥ 3个 | 每侧肾囊肿≥2个 | 每侧肾囊肿≥ 4个 |
| 排除标准 | 无 | 每侧肾囊肿<2个 | 每侧肾囊肿<2个 |
ADPKD的磁共振成像诊断和排除标准
ADPKD的磁共振成像诊断和排除标准
| 标准 | 肾囊肿个数 |
|---|---|
| 诊断标准 | 肾囊肿总数≥10个 |
| 排除标准 | 肾囊肿总数<5个 |
目前主要采用长片段PCR ＋二代测序(next generation sequencing，NGS)技术对ADPKD患者进行突变检测[1]。PKD基因突变的检出率约为90%，仍有10%的突变无法检出[19]。基因诊断适用于无家族史的散发患者、影像学表现不典型者、家族史阳性的活体肾脏捐献者、疑似儿童患者的早期诊断以及生殖遗传咨询等。从关爱儿童心理成长的角度考虑，不推荐对15岁以下具有ADPKD家族史的个体进行基因检测。
推荐对具有明确ADPKD家族史的胎儿进行肾脏B超检查。患病胎儿可表现为肾脏回声增强，约11%的胎儿可有肾囊肿形成，但B超检查的特异性和敏感性较差[20]。携带明确PKD致病突变的ADPKD夫妇自然受孕后可采集绒毛或羊水，利用基因检测判断胎儿是否携带致病突变，但应综合考虑突变检出率、家庭心理、计划生育及伦理等方面的问题。
推荐所有确诊ADPKD患者自愿接受遗传咨询，讨论其遗传方式、家庭成员的患病风险、影像学筛查及基因检测的适应症和结果解读、产前/症状前基因诊断的价值、计划生育及生殖遗传阻断等。
可借助影像学方法明确ADPKD家系成员的临床表型，从而评估其患病情况。需注意ADPKD临床表型存在迟发显性的问题。家系成员在接受遗传咨询时，应结合影像学诊断和排除标准综合评估。对于年龄较轻(< 30岁)且无肾囊肿表现的ADPKD家系成员，可通过基因检测明确其是否为遗传。此外，同一家系不同患者之间的临床表型存在异质性，这可能与患者年龄、生活方式、血压控制及药物使用史等有关。当家系中某一患者的疾病进展与其他患者明显不一致时，需要考虑到复杂遗传的可能性，必要时可借助基因检测来明确。
夫妇一方为ADPKD患者，在自然受孕的条件下，子代再发风险为50%；若夫妇双方均为ADPKD患者，自然受孕条件下子代再发风险为75%。ADPKD夫妇自然受孕后，可借助基因检测进行产前诊断。
随着基因检测和辅助生殖技术的飞速发展，目前可先检出ADPKD患者家系的致病突变位点及类型，明确其致病性，再利用体外受精技术筛选出未携带致病突变的胚胎进行移植，即胚胎植入前遗传学检测(preimplantation genetic test，PGT)[21]。但利用PGT技术来阻断ADPKD遗传也受到诸多因素的限制。首先，必须先在ADPKD家系中检测出明确致病的PKD基因突变。其次，部分患者虽能检测出PKD基因突变，但因突变类型(非移码突变)及亲代数据缺失可造成无法明确PKD基因突变的致病性。再次，该方法只能阻断家系中已明确的PKD基因突变的遗传，而无法避免PKD的自发突变致病，相当于将疾病发生率从50%降至万分之一。最后，患者实施辅助生殖的成功率也受很多其他因素影响。因此，应充分告知患者夫妇，是否选择利用PGT技术阻断ADPKD遗传由其自行决定。
(1)调整生活方式：保持心情舒畅；戒烟并避免被动吸烟；限制饮酒；将体质指数(body mass index，BMI)保持在20～25。谨慎参与剧烈的接触性运动或其他存在潜在风险的活动如足球、篮球、摔跤等，尤其当肾脏增大到体检可触及时。尽量避免介入性尿路检查治疗及使用肾毒性药物。
(2)饮食治疗：中度限制钠盐摄入，钠离子摄入2.3～3 g/d；中等量蛋白饮食[0.75～1.0 g/(kg·d)]；中度限制磷摄入(800 mg/d)。
(3)水化治疗：每日保证足够量饮水，保持尿量在2.5～3L/d，尿液渗透压≤ 280 mOsm/kg。
(4)血压控制：eGFR > 60 mL/min/1.73m2的18～50岁患者，降压目标值≤ 110/75 mmHg，其他成年患者降压目标值≤ 130/80 mmHg。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotension-aldosterone system，RAAS)的异常激活是患者发生高血压的重要机制之一，因此在无明显禁忌症的情况下，应优先考虑使用RAAS阻滞剂。
(5)血脂控制：高血脂患者应接受降血脂治疗。在无明显禁忌症的情况下，应优先考虑使用他汀类药物降血脂治疗，血脂控制目标为LDL<2.59 mmol/L，HDL>1.29 mmol/L。
(6)纠正酸碱失衡：保持血浆HCO3－≥22 mmol/L，多吃水果及蔬菜，必要时予以碳酸氢钠片口服治疗。
有研究表明，精氨酸血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦(tolvaptan)能有效抑制ADPKD患者肾囊肿的生长，延缓肾功能的恶化，包括美国在内的多个国家已批准将该药用于治疗快速进展型成年ADPKD患者[25,26]。美国Mayo多囊肾病研究中心于2018年颁布了托伐普坦治疗ADPKD的临床实践指南[18]。指南推荐病情进展较快的ADPKD成年患者使用托伐普坦进行治疗。还有研究发现，生长抑素类似物对ADPKD患者肾囊肿的生长具有抑制作用，但对肾功能无明显改善[27,28]。有研究发现，HMG-CoA还原酶抑制剂(普伐他汀)可减慢儿童多囊肾病患者肾体积增大和肾功能丧失[24]。
肾脏相关的症状包括腰腹部疼痛、血尿及囊肿出血、泌尿系感染、肾结石及蛋白尿等。肾外器官的相关疾病包括肝、胰、脾、精囊及蛛网膜囊肿、颅内动脉瘤、二尖瓣脱垂、憩室病及腹壁疝等。其诊断标准及处理措施见有关指南[16,29]。
ADPKD伴ESRD患者应首选肾移植。无法进行肾移植或等待移植的患者可考虑血液或腹膜透析。终末期ADPKD患者的腹腔空间有限，腹壁疝发生率较正常人群高，但并非腹膜透析的禁忌症[30]。
ADPKD病情的进展可通过测定肾小球滤过率进行评估，然而大部分患者在病程早、中期并无明显的肾小球滤过率下降。研究者发现，PRO-PKD评分系统可结合患者的临床症状及基因突变类型评估ADPKD病情的进展[31]，但目前国内PKD基因检测尚未普及，使该评分系统的应用受到了一定的限制。
有研究提示，肾脏总体积(total kidney volume，TKV)的年增长率是评估ADPKD病情进展的重要指标[32]。对于年龄≥ 25岁的患者，建议使用网页版预估公式(http：//www.mayo.edu/research/documents/pkdcenter-adpkd-classification/doc-20094754)对TKV进行估算；对于年龄< 25岁的患者，推荐使用立体测量法(需要安装特定的软件)精确测量TKV，以防止低估这部分患者的疾病进展。
2015年，美国Mayo多囊肾病研究中心利用年龄及身高校正的TKV值(htTKV)对ADPKD患者进行了病情进展的风险评估[33]。根据ADPKD的影像学特点，可将ADPKD分为两类(详见表3)，其中1类为典型影像学表现，约占全部病例的95%；2类为非典型影像学表现，约占全部病例的5%。利用htTKV值可将1类患者分为1A、1B、1C、1D及1E 5个等级，所对应的TKV预估年增长率分别为< 1.5%、1.5%～3%、3%～4.5%、4.5%～6%和> 6%。2类非典型影像学表现包括2A和2B两个亚类。目前认为，1A和2类患者病情进展较慢；1B患者应在2～3年后再测定htTKV以重新评估疾病的进展；1C、1D和1E患者病情进展较快。
ADPKD的Mayo分型
ADPKD的Mayo分型
| 分类 | 亚型 | 描述 | TKV年增长率 |
|---|---|---|---|
| 典型ADPKD | 1A | 双肾囊肿弥漫分布，不同程度取代肾组织。囊肿对TKV影响较一致 | <1.5% |
| 1B | 1.5%～3.0% | ||
| 1C | 3.0%～4.5% | ||
| 1D | 4.5%～6.0% | ||
| 1E | >6.0% | ||
| 非典型ADPKD | 2A | 单侧分布：肾囊肿仅弥漫分布于单侧肾脏，该侧肾脏体积明显增大。对侧肾脏体积正常，无或仅有1～2个囊肿； | |
| 节段分布：肾囊肿位于单侧或双侧肾脏的一极，其余肾组织正常； | |||
| 非对称分布：肾囊肿弥漫分布于一侧体积明显增大的肾脏，对侧肾脏囊肿数量少(3～9个)，囊肿体积< 30% TKV; | |||
| 不匀称分布：双肾囊肿弥漫性分布，不典型囊肿取代少部分肾组织，囊肿数≤5个，但囊肿体积≥ 50% TKV | |||
| 2B | 单肾获得性萎缩：囊肿弥漫分布于单侧肾脏，肾体积中重度增大，对侧肾脏获得性萎缩； | ||
| 双肾萎缩：肾功能受损(血清肌酐≥ 133 μmol/L)而双肾无明显增大(肾脏平均长径<14.5 cm，囊肿替代正常肾组织，肾实质萎缩) |
PKD基因突变数据库：http：//pkdb.mayo.edu
常染色体隐性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)在新生儿中的发病率约为1/26 500，其病理改变主要为肾集合管囊肿形成和肝纤维化，患儿多在新生儿期死亡。肺功能发育不全可导致30%～40%的ARPKD患儿在新生儿期死亡。存活的患儿1年及10年的生存率分别为85%和82%。随着年龄的增长，其肾功能将进行性恶化，并伴有肝纤维化进行性加重，导致门脉高压，预后较差[1]。ARPKD为常染色体隐性遗传性肾病，再发风险为25%。
ARPKD主要致病基因为PKHD1，定位于染色体6p12.3-12.2区，共包含67个外显子，其最长的转录本编码一个包含4074个氨基酸的蛋白质，称为Fibrocystin/Polyductin(FPC)，后者主要定位于细胞顶端膜和初级纤毛上[34]。近期研究发现，DZIP1L基因的突变也可能导致ARPKD。DZIP1L定位于染色体3q22.1-q23区，包含16个外显子，编码序列长2301 bp，产物为DZIP1L蛋白，主要定位于细胞中心体和纤毛的基底体上[35]。ARPKD囊肿形成的具体机制尚不清楚。研究发现cAMP、MYC和mTOR等信号通路在ARPKD中异常激活[36]。以上信号通路在ADPKD囊肿形成中的作用，提示其也可能参与ARPKD囊肿的发生发展过程。
ARPKD患者临床表现变异很大[38]。胎儿及新生儿期可表现为双侧肾脏增大，回声增强，皮髓质分化差，以及远端小管和集合管多个微小囊肿形成。新生儿肺功能发育不全可导致30%～40%的ARPKD患儿死亡。新生儿期存活的患儿可因肾小管功能异常，相继出现尿液浓缩功能减退、电解质紊乱、代谢性酸中毒及高血压等症状。随着患者年龄增加，其肾功能不全会进行性恶化。生存期较长的患者因肝纤维化加重而逐渐并发门脉高压。
ARPKD患儿肾脏B超图像变异很大，胎儿或新生儿时可有肾脏增大，回声增强及合并有微小囊肿形成等表现；幼儿时期可表现为肾脏体积增大、肾集合管囊肿形成、肾间质纤维化等；随着疾病的进展，肾纤维化增多可导致肾脏体积缩小。
基因诊断是诊断ARPKD的金标准[39]，推荐对所有影像学提示为ARPKD的患儿进行基因检测以明确诊断。PKHD1基因编码区较长，突变位点较多，检测难度较大。DZIP1L基因突变检出难度相对较小。当影像学表现不特异和/或合并其他纤毛病综合征表现时，推荐进行囊肿病变相关基因的模块化筛查[40]。
双方均为携带者的夫妇再生育ARPKD患儿的概率为25%。再次怀孕时可取绒毛或羊水样本，对胎儿进行产前基因诊断[41]。对胎儿进行基因诊断为侵入性操作，应充分告知父母相关风险。此外，也应综合考虑突变检出率、家庭心理、计划生育及伦理等方面的问题。
有ARPKD家族史的PKHD1突变携带者与无家族史的无关个体结婚，后代发生ARPKD的概率< 1%[1]，因此，不推荐对其子代进行基因筛查。已生育ARPKD患儿的父母若有再生育意愿，应接受遗传咨询，讨论疾病的遗传方式、子女的患病风险、产前基因诊断的价值等。同时，PGT技术可以帮助患儿父母再生育出健康子女，应充分告知，是否采用最终由其自行决定。
目前ARPKD的治疗以对症为主，缺乏特异性的治疗。
高血压：80%的ARPKD患儿出生1个月后即出现血压升高[38]，1岁之前血压控制较难，1岁后相对可控。出现高血压时应限制钠盐摄入，并予以降压药物治疗，首选ACEI/ARB类。
电解质紊乱：ARPKD患儿因尿液浓缩稀释功能障碍极易出现电解质紊乱，应定期监测血电解质水平，及时纠正紊乱[42]。
生长发育不良：积极补充营养并纠正酸中毒，有利于患儿的生长发育，必要时可考虑予以生长激素替代治疗[43]。
肝纤维化：在ARPKD患儿中较常见，且可能合并非梗阻性肝内胆管扩张(Caroli病)。随着年龄的增长，患儿可因肝纤维化加重而逐渐出现门脉高压(食管静脉曲张破裂出血、脾肿大、脾功能亢进等表现)、胆管炎、胆管结石等症状。肝细胞功能多正常，偶有肝酶轻度升高。ARPKD患儿可施行门体静脉分流术以预防食管静脉曲张破裂出血。合并Caroli病的患者可有胆管炎反复发生，但不建议常规使用抗生素预防感染。抗生素预防用药的指征为：胆管炎发作后、移植后、免疫抑制剂增量后，用药时间为6～12周。40岁以上成年ARPKD患者肝脏肿瘤(尤其是胆管癌)的患病风险增加[44]。
终末期肾病：终末期ARPKD患儿可选择血液或腹膜透析进行肾脏替代治疗。肾移植多因患儿体型因素而受限，可选择手术经验丰富的医院进行肾移植[45]。对于有胆管扩张和胆管炎发作的ESRD患者，提倡进行肝肾联合移植[46]。
目前缺乏评估ARPKD患者疾病进展的有效指标。
参与本指南撰写的专家名单：徐德超、梅长林(上海长征医院肾内科)
参与本指南审定的专家名单：付玉龙(美国儿童国家医学中心遗传与代谢学部)；韩哲(美国儿童国家医学中心肿瘤与免疫学研究中心)；蒋玮莹(中山大学中山医学院医学遗传学教研室)；傅松滨(哈尔滨医科大学医学遗传学教研室)；杨元(四川大学华西医院医学遗传中心)；丁洁(北京大学第一医院儿科)；谢院生(中国人民解放军总医院肾内科)
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
