对高度怀疑库欣综合征的患者，应同时进行下述至少两项试验。由于库欣综合征患者体内皮质醇浓度可有波动，我们推荐至少测定2次尿或唾液皮质醇水平以提高测定结果的可信度。

(1)测定24 h尿游离皮质醇(24 h urine free cortisol, 24 h UFC)：留取24 h的全部尿量进行皮质醇水平检测，应先对患者进行正确留取尿标本的书面或口头指导：即第1天早上排尿弃去，从此时开始计时留尿，将全天24 h的每一次尿量均收集在同一个容器内，直至第2天早上的同一时间为止，记录测定的24 h总尿量，混匀后留取约5～10 ml尿液送检。收集尿标本的容器内应先加入防腐剂并置于阴凉处；告知患者不要过多饮水；在留尿期间避免使用包括外用软膏在内的任何剂型的肾上腺糖皮质激素类药物。因UFC在库欣综合征患者变异很大，故至少应该检测2次24 h UFC。1970年开始将UFC测定用于库欣综合征诊断，因测定的是游离态的皮质醇，故不受皮质醇结合球蛋白(cortisol binding globulin, CBG)的浓度影响。推荐使用各实验室的正常上限做为阳性标准，因为大多数儿童患者的体重接近成人体重(>45 kg)，故成人的24hUFC的正常范围也适用于儿童患者。

点评：饮水量过多(≥5 L/d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在中、重度肾功能不全患者，GFR<60 ml/min时可出现UFC明显降低的假阴性结果。周期性库欣综合征患者的病情休止期及一些轻症患者的UFC水平可以正常，但此时测定唾液皮质醇水平则更有诊断价值。

(2)午夜唾液皮质醇测定：用被动流涎法使唾液流进塑料管，或在口腔内放置一个棉塞(salivette)让患者咀嚼1～2 min后再采集唾液，建议使用后一方法。唾液在室温或冷藏后仍能稳定数周，并易邮寄至指定的实验室。甘草或烟草中含有11β-羟类固醇脱氢酶2抑制剂——甘草酸，可使唾液皮质醇水平假性升高，因此采集唾液前要避免吸烟。为了避免应激状态，应让患者在家中安静状态下采集唾液。因唾液中只存在游离状态的皮质醇，并与血中游离皮质醇浓度平行，且不受唾液流率的影响，故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是库欣综合征患者较稳定的生化改变，但各实验室应建立自己的正常值范围。

点评：文献报道测定午夜0∶00唾液皮质醇用于诊断库欣综合征的敏感性为92%～100%、特异性为93%～100%，其在成人的诊断准确性与UFC相同。患抑郁症、值夜班者和罹患严重疾病患者的皮质醇昼夜节律也可有改变，需进行鉴别。采用不同的检测方法如质谱分析法替代放射免疫法(RIA)，则特异性由85%增至92%。

(3)血清皮质醇昼夜节律检测：库欣综合征患者血清皮质醇昼夜节律发生改变，但检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院48 h或更长时间，以避免因住院应激而引起假阳性反应。检查时需测定8∶00、16∶00和午夜0∶00的血清皮质醇水平，但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1～3 min内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态。幼儿的皮质醇浓度低谷可在午夜前出现。对临床高度怀疑库欣综合征，而UFC水平正常且可被小剂量地塞米松(DST)抑制的患者，如睡眠状态下0∶00血清皮质醇>1.8 μg/dl(50 nmol/L；敏感性100%，特异性20%)或清醒状态下血清皮质醇>7.5 μg/dl(207 nmol/L；敏感性>96%，特异性87%)则提示库欣综合征的可能性较大。

点评：如将睡眠状态下0∶00血清皮质醇切点提高至>7.5 μg/dl(207 nmol/L)，则特异性增至87%；而将清醒状态下0∶00血清皮质醇>7.5 μg/dl(207 nmol/L)的标准用于肥胖患者时，特异性仅为83%；如将切点提高至8.3～12 μg/dl(229～331 nmol/L)，则敏感性为90%～92%，特异性为96%。因此，各研究中心应制定自己实验室的诊断切点值。

当初步检查结果异常时，则应进行过夜或经典小剂量地塞米松抑制试验来进行库欣综合征确诊。

(1) 1 mg过夜地塞米松抑制试验(dexamethasone suppression test, DST)：需要2天时间，第1天晨8∶00取血(对照)后，于次日0∶00口服地塞米松1 mg，晨8∶00再次取血(服药后)，标本保存待测定血清皮质醇水平。既往将服药后血清皮质醇水平切点值定为<5 μg/dl(<140 nmol/L)，可使15%的库欣病患者被误判为假阴性。目前采用更低的切点值1.8 μg/dl(50 nmol/L)，则其敏感性>95%、特异性约80%；若切点值升至5 μg/dl(140 nmol/L)，其特异性>95%。该项检查是为了得到更高的敏感性，避免漏诊，故推荐将服药后8∶00的血清皮质醇水平正常切点值定为1.8 μg/dl(50 nmol/L)。

点评：过夜DST是一项简单的检查，可以在门诊进行，但需保证患者按时服药。目前在不同研究中心常采用不同剂量地塞米松，但服用更高剂量的地塞米松(1.5或2 mg)并未显著增加诊断的准确性，故目前最常用1 mg地塞米松进行试验。此外，推荐各研究中心根据自己的实验方法和数据制定合适的切点。

因患者对地塞米松的吸收和代谢率不同可影响DST的结果；一些药物亦可通过CYP3A4诱导肝酶、加速清除地塞米松而降低其血浓度；而肝、肾功能衰竭患者的地塞米松清除率降低；上述情况均会影响DST结果(表3)。

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表3

干扰库欣综合征诊断性检查的药物

表3

干扰库欣综合征诊断性检查的药物

药物	作用部位	作用机制
邻对氯苯二氯乙烷(米托坦o，p'-DDD)	肾上腺皮质	3β-羟脱氢酶阻滞剂，诱导束状带、网状带坏死
氨鲁米特(aminoglute-thinide)	肾上腺皮质	3β-羟脱氢酶及11β-羟化酶阻滞剂
美替拉酮(甲吡酮，metyra-pone)	肾上腺皮质	11β-羟化酶阻滞剂
酮康唑(ketoconazole)	肾上腺皮质垂体前叶	细胞色素P450依赖性酶，主要11β-羟化酶阻滞剂
依托咪酯(etomidate)	肾上腺皮质垂体前叶	细胞色素P450依赖性酶，主要11β-羟化酶阻滞剂，可静脉滴注，起效快

(2)经典小剂量DST(low-dose dexamethasone suppression test, LDDST)：口服地塞米松0.5 mg，每6小时1次，连续2天，服药前和服药第2天分别留24 h尿测定UFC或尿17-羟类固醇(17-OHCS)，也可服药前后测定血清皮质醇进行比较。对于体重<40 kg的儿童，地塞米松剂量调整为30 μg·kg^－1·d^－1，分次给药。因该试验较1 mg DST的特异性高，在对患者进行充分指导后，可在门诊进行，故也可将LDDST做为筛选检查。正常人口服地塞米松第2天，24 h UFC<27 nmol/24 h(10 μg/24 h)或尿17-OHCS<6.9 μmol/24 h(2.5 mg/24 h)；血清皮质醇<1.8 μg/dl(50 nmol/L)，该切点值也同样适用于体重>40 kg的儿童。

点评：抑郁症、酗酒、肥胖和糖尿病患者，HPA轴活性增强，故LDDST较单次测定UFC更适于这些病例。表3列出的影响地塞米松代谢的药物和疾病同样也影响LDDST的结果判断。应用尿17-OHCS或UFC做测定指标的敏感性和特异性约为70%～80%；应用血清皮质醇做测定指标时，成人患者敏感性>95%、儿童患者敏感性为94%。

需指出，因尿17-酮类固醇、随机血皮质醇水平、胰岛素耐量试验的诊断准确性太低，故不推荐用于库欣综合征的初步检查使用。当库欣综合征定性诊断确立后，则需进行库欣综合征病因检查或定位诊断。

为避免ACTH被血浆蛋白酶迅速降解，需用预冷的EDTA试管收集血浆标本，取血后置于冰水中立即送至实验室低温离心，应用免疫放射分析法测定ACTH浓度，该测定方法的最小可测值<10 pg/ml(2 pmol/L)。测定ACTH可用于库欣综合征患者的病因诊断，即鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性库欣综合征。如8∶00～9∶00的ACTH<10 pg/ml(2 pmol/L)则提示为ACTH非依赖性库欣综合征；但某些肾上腺性库欣综合征患者的皮质醇水平升高不明显，不能抑制ACTH至上述水平；如ACTH>20 pg/ml(4 pmol/L)则提示为ACTH依赖性库欣综合征。

点评：如ACTH浓度为10～20 pg/ml(2～4 pmol/L)时，建议进行促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验测定ACTH。显性(overt)异位ACTH综合征患者的ACTH水平高于库欣病，但库欣病和隐性(occult)异位ACTH综合征患者之间的ACTH水平存在重叠，则难以区分这两种疾病。

目前有几种大剂量DST的方法：(1)口服地塞米松2 mg，每6小时1次，服药2天，即8 mg/天×2天的经典大剂量DST，于服药前和服药第二天测定24 h UFC或尿17-OHCS；(2)单次口服8 mg地塞米松的过夜大剂量DST；(3)静脉注射地塞米松4～7 mg的大剂量DST法；后两种方法于用药前、后测定血清皮质醇水平进行比较。该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征，如用药后24 h UFC、24 h尿17-OHCS或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50%则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH综合征。大剂量DST诊断库欣病的敏感性为60%～80%，特异性较高；如将切点定为抑制率超过80%，则特异性<100%。

点评：大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制80%～90%库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH，而异位ACTH综合征对此负反馈抑制不敏感。但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似，对此负反馈抑制较敏感。而肾上腺性库欣综合征的皮质醇分泌为自主性，且ACTH水平已被明显抑制，故大剂量地塞米松不抑制升高的皮质醇水平。

静脉注射合成的羊或人CRH 1 μg/kg或100 μg，于用药前(0 min)和用药后15、30、45、60、120 min分别取血测定ACTH和皮质醇水平。取决于所使用的CRH类型(人或羊)、用于判断的指标(ACTH比基线升高35%～50%，而皮质醇升高14%～20%)和判断的时间(ACTH在15～30 min；皮质醇在15～45 min)。如结果阳性提示为库欣病；而肾上腺性库欣综合征患者通常对CRH无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。

点评：CRH兴奋试验主要用于库欣病与异位ACTH综合征的鉴别，但结果有重叠。绝大部分库欣病患者在注射CRH后10～15 min呈阳性反应，仅少数异位ACTH综合征(如支气管类癌)患者对CRH有反应，其诊断特异性<100%，故该项试验需联合其他检查来进行综合判断。

DDAVP是V2和V3-血管加压素受体激动剂，静脉注射10 μg，于用药前及用药后取血测定血ACTH和皮质醇水平，其取血时间间隔同CRH兴奋试验。应用DDAVP后血皮质醇升高≥20%，血ACTH升高≥35%则判断为阳性。

点评：该试验是CRH兴奋试验的替代试验，因DDAVP容易获得且价格便宜，无显著不良反应；但20%～50%的异位ACTH综合征患者也对DDAVP有反应，故该检查的诊断敏感性及特异性均低于CRH兴奋试验。

推荐对所有ACTH依赖性库欣综合征患者进行垂体增强MRI或垂体动态增强MRI。

点评：该检查可显示60%库欣病患者的垂体腺瘤；对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者，如检出垂体病灶(>6 mm)则可确诊，不需再做进一步检查。但在正常人群中MRI检出垂体瘤的比例亦有10%，判断结果时需注意。

肾上腺影像学包括B超、CT、MRI检查，对诊断ACTH非依赖性库欣综合征患者有很重要的意义。推荐首选双侧肾上腺CT薄层(2～3 mm)增强扫描，有条件的医院可行三维重建以更清晰地显示肾上腺病变的立体形态。

点评：肾上腺B超对显示肾上腺肿瘤有定位诊断意义，库欣综合征的肾上腺腺瘤直径>1.5 cm，而皮质癌体积更大，均易被B超检出。因其操作简便、价廉、对患者无损伤，目前已在各级医院普及，故可做初筛，但敏感性较低。

肾上腺CT薄层扫描或MRI可发现绝大部分肾上腺肿瘤；单侧肾上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮质醇，反馈抑制垂体分泌ACTH，故CT或MRI显示肿瘤同侧和对侧肾上腺细小、甚至萎缩；ACTH依赖性库欣综合征的双侧肾上腺呈现不同程度的弥漫性或结节性增粗增大；ACTH非依赖性大结节增生(ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH)患者双侧肾上腺也明显增大，有单个或多个大小不等的结节；或双侧肾上腺弥漫性增大、单侧肾上腺大结节等；半数原发性色素结节性肾上腺病(primary pigmented nodular adrenal disease, PPNAD)患者肾上腺大小形态正常，典型病例的CT表现为串珠样结节改变。

BIPSS是创伤性介入检查，建议只在经验丰富的医疗中心由有经验的放射科医师进行。经股静脉、下腔静脉插管至双侧岩下窦后，可应用数字减影血管成像术证实插管位置是否正确和岩下窦解剖结构是否正常。在静脉注射羊或人CRH(1 μg/kg或100 μg)前和后3、5 min时(必要时可至10 min)在双侧岩下窦、外周静脉同时取血放入置于冰水中预冷的EDTA试管，立即送检测定ACTH。ACTH依赖性库欣综合征患者如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别库欣病或异位ACTH综合征时，建议行BIPSS以鉴别ACTH来源。岩下窦(IPS)与外周(P)血浆ACTH比值在基线状态≥2和CRH刺激后≥3则提示库欣病，反之则为异位ACTH综合征。

点评：应在患者皮质醇水平升高提示肿瘤活跃分泌ACTH时进行检查，避免在疾病静止期进行；技术因素的影响和静脉回流的异常可导致库欣病患者出现假阴性结果。在经验丰富的医疗中心，BIPSS诊断库欣病的敏感性为95%～99%，特异性为95%～99%，术后并发症如深静脉血栓、肺栓塞或脑干血管损伤很少见。虽然BIPSS对垂体微腺瘤的左右侧定位意义存在争议；近年来也有使用海绵窦或颈静脉的不同静脉取血位置；但BIPPS仍是确诊库欣病的金指标。

约90%的异位ACTH肿瘤在肺或纵隔内，因此胸部X线、CT扫描等影像学检查有助于发现异位ACTH综合征的胸部原发肿瘤。

异位ACTH综合征肿瘤有表达丰富的生长抑素受体，虽然生长抑素受体显像可用于异位ACTH综合征的肿瘤定位，但¹¹¹In-喷曲肽生长抑素受体显象对其肿瘤定位的敏感性为30%～80%。

PET用于库欣综合征的研究较少，且存在争议。

正常妊娠足月时UFC可增高3倍，与库欣综合征妇女有重迭；如在妊娠中晚期UFC高于正常上限3倍即可提示库欣综合征。正常孕妇血清皮质醇存在昼夜节律，孕期地塞米松对血清和尿皮质醇的抑制作用减弱，可能会增加DST的假阳性结果。故库欣综合征妇女妊娠时推荐应用UFC，而不推荐地塞米松抑制试验。

抗癫痫药物如苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平可通过CYP3A4诱导肝酶对地塞米松的清除增加而导致DST假阳性，而改用对肝酶无诱导作用的药物可避免这种情况。推荐在癫痫患者中用午夜唾液或血清皮质醇测定来排除库欣综合征。

肾功能衰竭患者存在皮质醇昼夜节律，故正常的午夜皮质醇水平或对1 mg DST反应正常可排除库欣综合征，对严重肾功能衰竭的患者筛查时建议用1 mg过夜地塞米松抑制试验而不是UFC。

周期性库欣在静止期DST可为正常反应，但UFC或唾液皮质醇测定可显示周期性，对疑诊周期性库欣的患者推荐使用UFC或午夜唾液皮质醇而不是DST，并应长期随诊及反复检查。

肾上腺意外瘤患者多表现为亚临床库欣，其皮质醇水平升高的幅度较小，UFC可能正常，故应选择1 mg DST或午夜血清或者唾液皮质醇作为敏感的检查方法。

术后如影像学检查发现有残存肿瘤则应再次手术，但因首次手术后，血清皮质醇水平仍可继续下降，故再次手术前需要观察4～6周以评估手术是否必要。再次腺瘤摘除术或垂体切除术引起垂体功能不全的风险分别为5%、50%。

分次体外照射治疗或立体定向放射治疗后3～5年内可使约50%～60%患者的高皮质醇血症得到控制，但可能在短期控制后复发，也可发生垂体功能减低，故需进行长期随访。垂体照射后再次发生肿瘤的风险为1%～2%。

双侧肾上腺切除术是快速控制高皮质醇血症的有效方法，采用腹腔镜微创肾上腺切除术可减少患者的手术创伤，但手术会造成永久性肾上腺皮质功能减退而终身需用肾上腺糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗。由于术后有发生Nelson综合征的风险，术前需常规进行垂体MRI扫描和血浆ACTH水平测定以确定是否存在垂体ACTH腺瘤。

可抑制皮质醇合成，但对肿瘤无直接治疗作用，也不能恢复HPA轴的正常功能。常用药物见表5，甲吡酮和酮康唑的疗效和耐受性较好，故较常用；但酮康唑可轻度短暂升高肝酶及可致男性性功能减退；甲吡酮可致女性多毛；故男性可先用甲吡酮，女性宜选用酮康唑。米托坦(o，p'-DDD)有特异的抗肾上腺作用，能长期有效控制大多数ACTH依赖性库欣患者的症状，但药物起效慢，有消化和神经系统的不良反应，须严密监测药物浓度。

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表5

抑制肾上腺皮质合成类固醇药物的特点

表5

抑制肾上腺皮质合成类固醇药物的特点

药物	日用量	主要不良反应
邻对氯苯二氯乙烷(米托坦o，p'-DDD)	2～4 g	恶心、呕吐、腹泻、皮疹、脑部症状、高胆固醇血症
氨鲁米特(aminoglute-thinide)	0.5～1 g	恶心、嗜睡、皮疹、肌病
美替拉酮(甲吡酮，metyra-pone)	0.4～4 g	肠胃不适、头痛、眩晕、皮疹、高血压、低钾血症
酮康唑(ketoconazole)	0.2～1.8 g	恶心、腹泻、搔痒、头痛、转氨酶升高、性功能减低
依托咪酯(etomidate)	2.5～3 mg	肌痉挛、嗜睡、低血压

有拮抗肾上腺糖皮质激素的作用及抑制21-羟化酶的活性，适用于无法手术的患者以缓解库欣综合征的精神神经症状；每天剂量5～22 mg/kg，长期应用可致血ACTH水平升高，少数患者发生类Addison病样改变，男性患者出现阳痿、乳腺增生。

因肿瘤病因、种类不同，故治疗取决于肿瘤的类型、定位和分类。如肿瘤定位明确，首选手术治疗；如肿瘤已转移或难以定位、症状严重或首次手术失败的患者则可行双侧肾上腺切除术或以药物阻断皮质醇合成，并同时对症治疗及纠正低钾血症等生化紊乱。

因双侧肾上腺切除后垂体肿瘤生长所致，增大的肿瘤压迫垂体致垂体功能减退及ACTH分泌增多而出现皮肤色素沉着等症状，Nelson综合征的发生率为8%～29%。双侧肾上腺切除术后1年内血浆ACTH水平>1 000 pg/ml则可能预示ACTH瘤发展。故双侧肾上腺切除术后，应行垂体放射治疗；如影象学发现垂体肿瘤则应手术切除，同时应补充肾上腺皮质激素治疗。

儿童库欣综合征病因与发病年龄有关：继发于McCune-Albright综合征的肾上腺增生多见于婴儿(平均年龄1.2岁)；肾上腺皮质肿瘤多见于年幼儿童(4.5岁)；异位ACTH综合征发生于年长儿童(10.1岁)；PPNAD和库欣病最常见于青少年。经蝶手术是儿童库欣病的首选疗法，治愈率和成人相似。若手术失败，可采用放疗且疗效较成人更佳。经蝶手术后出现永久性生长激素缺乏者，应给予生长激素替代治疗并避免使用超生理剂量的肾上腺糖皮质激素，以达到预期成年身高。

孕妇的库欣综合征通常到妊娠晚期才被发现，其体征和正常妊娠表现相似，故诊断较难。其病因为垂体病变33%、肾上腺病变40%～50%、异位ACTH综合征及不依赖ACTH的肾上腺增生各占3%。孕妇库欣综合征首选手术治疗，应在妊娠末3个月前尽早进行手术。经蝶垂体手术后如有肿瘤组织残存时，可在患者分娩后行双侧肾上腺切除术并用肾上腺皮质激素替代治疗。妊娠期间禁用酮康唑、甲吡酮及米托坦。

首选手术切除肿瘤，术后因下丘脑－垂体轴的长期抑制，出现明显的肾上腺皮质功能减退症状，因此术后需用肾上腺糖皮质激素短期替代补充治疗，但应逐渐减量，最多服药半年，以利于HPS轴功能恢复。

2004年，WHO提出肾上腺皮质癌的Union International Contre Cancer(UICC)分期：Stage Ⅰ期为局部肿瘤<5 cm，Ⅱ期局部肿瘤> 5 cm，Ⅲ期有局部侵润或有淋巴结转移，Ⅳ期为侵润临近器官或有远处转移。肾上腺皮质癌的治疗包括手术、药物治疗(单用米托坦或联合使用链脲菌素等化疗药物)和局部放疗，应根据肿瘤分期进行不同治疗(图1)。

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图1

库欣综合征的肾上腺皮质癌不同分期的治疗方案

图1

库欣综合征的肾上腺皮质癌不同分期的治疗方案

目前推荐先切除一侧肾上腺并获得病理确诊后，在随诊过程中决定是否择期切除另一侧肾上腺；如果病变组织表面存在异常肾上腺受体则可用药物治疗代替肾上腺切除术。亚临床库欣患者的手术适应症取决于是否有皮质醇高分泌的表现。

手术切除双侧肾上腺是PPNAD治疗的主要选择，次全切除或单侧肾上腺切除可使显性库欣的症状明显缓解，但最终仍需要肾上腺全切除。酮康唑可明显抑制PPNAD患者皮质醇分泌。

肾上腺性库欣患者于手术中和手术后应静脉滴注氢化可的松100～200 mg，视病情变化给予对症或急救治疗，如术后血压下降、休克或出现肾上腺皮质危象时，应立即增加氢化可的松用量至病情好转。术后常规用氢化可的松100～200 mg/d静脉滴注5～7天，剂量逐渐减量后改为口服氢化可的松或泼尼松至维持剂量，一般于半年左右停药。服药期间应观察血压、电解质、24 h UFC或24 h尿17-OHCS及血皮质醇浓度等以调节药物剂量。

术后1周内应尽快进行血皮质醇或24 h UFC的检测来评价病情是否缓解；如患者出现明显的肾上腺皮质功能减退症状，则应用肾上腺糖皮质激素治疗，病情好转后逐渐减量至停药，一般服药不超过1个月，当晨间血皮质醇水平或皮质醇对ACTH 1-24的反应>18 μg/dl(500 nmol/L)时，则可停药。