抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)的出现和应用将艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以彻底治愈的慢性疾病。ART是治疗艾滋病最重要的措施，目前共有7大类超过50种抗反转录病毒药物(antiretroviral drug，ARV)获得美国食品及药物管理局(food and drug administration，FDA)批准用于艾滋病临床治疗[1]。随着ART在临床的广泛应用，HIV的耐药问题已经成为影响疗效的重要原因。奈韦拉平(nevirapine，NVP)和依非韦伦(efavirenz，EFV)等非核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI)曾是应用广泛的一线治疗药物，但近年来HIV对NNRTI的耐药率明显升高，部分地区甚至出现较高的传播性耐药，使得基于NNRTI的一线治疗方案受到巨大挑战[2]。此外，不良反应也是影响ART疗效的重要因素。因此，优化ART方案是近年来人们关注的焦点。
全新作用靶点的整合酶抑制剂(integrase inhibitors，INI)因其高效低毒，自上市后引起人们的广泛关注，其在临床广泛应用后表现出了良好的疗效和安全性，已成为国际艾滋病治疗诸多指南中的首选推荐[3,4,5,6]。INI目前尚未纳入我国免费抗病毒治疗药物目录，但临床上使用INI的患者越来越多，为规范其在临床上的应用，中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组和中华医学会感染病学分会艾滋病学组共同制订了《整合酶抑制剂临床应用专家共识》(以下简称共识)。本共识为临床应用INI提供参考，在具体的临床实践中，临床医师应结合患者具体情况合理选用，且应注意与国家免费抗病毒药物目录以及《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》[7]《艾滋病诊疗指南第三版》[8]及相关政策间的衔接。本共识是基于最新相关国际指南以及我国INI临床应用实践进行编写。由于INI在我国HIV阳性人群中应用的经验相对较少，基于我国真实世界的研究数据有待进一步积累和总结。本共识也将根据国内外INI的临床研究进展尤其是真实世界的研究结果来定期进行更新。
HIV属于反转录病毒科慢病毒属，为单股正链RNA病毒，临床常见的是HIV-1型感染。HIV-1在人体细胞内的复制过程包括4个环节：附着和进入、反转录和整合、转录及翻译、成熟及出芽。在这些过程中，需要多种酶的参与，其中整合酶对反转录形成的HIV-1 DNA的3′末端进行处理，催化链转移反应，介导HIV-1 DNA永久性整合到宿主DNA中，这是HIV感染人体的关键环节。INI通过抑制链转移反应阻断HIV的复制过程，因此又称为整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitors，INSTI)[9]。目前上市的INSTI有拉替拉韦(raltegravir，RAL)、艾维雷韦(elvitegravir，EVG)、多替拉韦(dolutegravir，DTG)和bictegravir(BIC)(我国尚未获得批准)[1]，同时还有在研的长效制剂cabotegravir(CAB)[10]。
INSTI作为目前艾滋病治疗的核心药物，具有抗病毒疗效高、抑制病毒速度快(平均4周左右即可将HIV RNA降至50拷贝/mL，甚至以下)、耐受性好等优点[11,12,13,14]。目前HIV对INSTI原发性耐药罕见，但INSTI治疗失败的患者也可出现治疗后耐药，DTG及BIC具有相对更高的耐药屏障[15,16]。除了RAL外，DTG、BIC和EVG都有单片复方制剂。INSTI的特点见表1。
| 特点 | RAL | EVG | DTG | BIC |
|---|---|---|---|---|
| FDA批准时间 | 2007年 | 2012年 | 2013年 | 2018年 |
| 耐药屏障 | 低，与EVG存在交叉耐药 | 低，与RAL存在交叉耐药 | 高，较少交叉耐药 | 高，较少交叉耐药 |
| 代谢途径 | 主要通过UGT1A1代谢 | 主要通过CYP3A代谢 | 主要通过UGT1A1代谢，少量通过CYP3A代谢 | 通过CYP3A和UGT1A1代谢 |
| 半衰期 | 9 h | 12.9 h | 14 h | 17.3 h |
| 有无单片复方制剂 | 无 | 有EVG/c/TDF(TAF)/FTC | 有DTG/ABC/3TC | 有BIC/TAF/FTC |
| 给药剂量和频率 | 400 mg，2次/d | EVG 150 mg/c 150 mg/TDF 300 mg(TAF 25 mg)/FTC 200 mg，1次/d | 50 mg，1次/d | BIC 50 mg/TAF 25 mg/FTC 200 mg，1次/d |
| 优点 | 1.优于ATV/r和DRV/r | 1.与TDF(TAF)/FTC组成STR | 1.非劣效于BIC | 1.与FTC/TAF组成STR |
| 2.长期的安全性记录 | 2.优效于DRV和EFV | |||
| 3.最少的药物相互作用 | 2. 1次/d口服 | 3.经治患者中疗效优于RAL | 2.非劣效于DTG | |
| 4.服用无食物限制 | 4.病毒学失败耐药风险低 | 3.1次/d口服 | ||
| 5.1次/d口服 | 4.病毒学失败耐药风险低 | |||
| 6.有单方制剂，可与其他药物组合 | 5.相对较少的药物相互作用 | |||
| 7.相对小的药物相互作用 | 6.服用没有食物限制 | |||
| 8.服用无食物限制 | 7.不需要检测HLA*B5701 | |||
| 缺点 | 1.无STR | 1.需要使用激动剂才实现1次/d给药 | 1.由于抑制肌酐肾小管分泌，导致血肌酐升高(0.1～0.15 mg/dL) | 1.不能和其他药物组成方案 |
| 2.耐药屏障较DTG和BIC低 | ||||
| 3.与其他INSTI相比，服药负担较重 | 2.耐药屏障较DTG和BIC低 | 2.某些研究显示较高失眠和头痛的发生率 | 2.不能和利福平合用 | |
| 4.妊娠期服用DTG的孕妇，婴儿有出现神经管缺陷风险，尚不明确这是否为INSTI共有的不良反应 | 3.c导致较多的的药物相互作用 | 3.与ABC/3TC组成STR，片剂大，含ABC需要检测HLA*B5701 | 3.长期使用经验较少 | |
| 4.由于抑制肌酐肾小管分泌，导致血肌酐升高(0.1～0.15 mg/dL) | 4.妊娠期服用DTG的孕妇，婴儿有出现神经管缺陷风险，尚不明确这是否为INSTI共有的不良反应 | 4.由于抑制肌酐肾小管分泌，导致血肌酐升高(≈0.1 mg/dL) | ||
| 5.需与食物同服 | 5.孕妇中研究数据不足 | |||
| 6.由于在孕妇体内血药浓度不足，故应避免用于孕妇 | 6．妊娠期服用DTG的孕妇，婴儿有出现神经管缺陷风险，尚不明确这是否为INSTI共有的不良反应 | |||
| 7.妊娠期服用DTG的孕妇，婴儿有出现神经管缺陷风险，尚不明确这是否为INSTI共有的不良反应 |
注：FDA为食品及药物管理局；RAL为拉替拉韦；EVG为艾维雷韦；DTG为多替拉韦；BIC为bictegravir; TDF为富马酸替诺福韦二吡呋酯；TAF为替诺福韦艾拉酚胺；c为考比司他(酶增强剂)；FTC为恩曲他滨；ABC为阿巴卡韦；3TC为拉米夫定；RPV为利匹韦林；UGT1A1为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1; CYP3A为细胞色素酶3A；INSTI为整合酶链转移抑制剂。STR为单片制剂
目前国际指南均推荐2种核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI)联合1个INSTI作为多数初治患者的优选方案，已上市的几种INSTI均可以作为初治患者的首选治疗选择。表2列举了目前各大国际指南推荐的优选初治方案及注意事项。通常情况下，方案中的恩曲他滨(emtricitabine，FTC)可换成拉米夫定(lamivudine，3TC),如无肾或骨骼方面的禁忌证，替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)可用富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil furnarate，TDF)替换。BIC上市时间较短，目前仅在美国获批，美国国际抗病毒协会(International Antiviral Society-USA，IAS-USA)2018年指南已将其纳入初治患者治疗选择方案中。临床实践中应根据患者的病情、有无合并感染和肿瘤、基础疾病状况、药物之间相互作用、患者依从性、病毒耐药特点(尤其是当地人群中HIV耐药状况)、药物可及性、药物耐药屏障及不良反应等情况综合考虑后来制定ART方案。
国际指南推荐的优选初始治疗方案
国际指南推荐的优选初始治疗方案
| 指南 | 推荐的优选初治方案 | 注意事项 |
|---|---|---|
| 2018年WHO指南[3] | 2种NRTI＋DTGa | 1.妊娠早期和未采取有效避孕的育龄期女性应避免使用包含DTG的方案 |
| 2018年IAS-USA指南[6] | BIC/TAF/FTCb | 2.其长期有效性和安全性数据较DTG缺乏 |
| DTG/ABC/3TCa, c | ||
| DTG＋TAF/FTCa | 3.注意ABC超敏反应，对HLA-B*5701筛查阳性的患者，避免使用ABC；对于心血管疾病风险高的患者，尽量不选择ABC | |
| 2018年DHHS指南[4] | DTG/ABC/3TCa, c | |
| DTG＋TDF(TAF)/FTCa | 4.需要与餐同服；EVG/c/TDF/FTC只用于eGFR≥70 mL/(min·1.73 m2)的患者 | |
| EVG/c/TDF(TAF)/FTCd | ||
| RAL＋TDF(TAF)/FTC | 5.只用于HIV RNA<10×104拷贝/mL且CD4＋T淋巴细胞计数>200个/μL的患者 | |
| 2017年EACS指南[5] | DTG/ABC/3TCa, c | |
| DTG＋TDF(TAF)/FTCa | ||
| EVG/c/TDF(TAF)/FTCd | ||
| RAL＋TDF(TAF)/FTC | ||
| TDF(TAF)/FTC/RPVe | ||
| TDF(TAF)/FTC/DRV/c(DRV/r) |
注：WHO为世界卫生组织；IAS-USA为美国国际抗病毒协会；DHHS为卫生与人类服务部；EACS为欧洲艾滋病临床学会；NRTI为核苷类反转录酶抑制剂；DTG为多替拉韦；BIC为Bictegravir；TAF为替诺福韦艾拉酚胺；FTC为恩曲他滨；TDF为富马酸替诺福韦二吡呋酯；TAF为替诺福韦艾拉酚胺；EVG为艾维雷韦；c为考比司他；RAL为拉替拉韦；ABC为阿巴卡韦；3TC为拉米夫定；DRV为达芦那韦；r为利托那韦；eGFR为肾小球滤过率估算值
出现治疗失败时应首先评估患者的治疗依从性、药物-药物或药物-食物间相互作用、药物耐受性等情况，其中依从性是治疗成败的决定因素。若除去上述因素后仍未达到HIV RNA抑制，则需进行HIV耐药检测，并根据耐药检测结果调整治疗方案。二线治疗方案的选择原则是使用至少2种、最好3种具有完全抗病毒活性的药物。具有完全抗病毒活性的药物可以是之前使用的药物种类中具有抗病毒活性的较新的药物，如NNRTI中的依曲韦林(etravirine，ETR)、蛋白酶抑制剂(proteinase inhibitor，PI)中的DRV或者INSTI中的DTG和BIC；也可是新型作用机制的ARV如融合酶抑制剂和辅助受体拮抗剂等。如HIV存在某些耐药突变，某些药物如DTG、达芦那韦/利托那韦(darunavir/ritonavir，DRV/r)和洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ ritonavir，LPV/r)需要2次/d给药以提高血药浓度。由于增效的蛋白酶抑制剂(boosted protease inhibitor，bPI)加另外活性药物可降低大多数患者(包括初治和经治患者)的病毒载量，且具有较高耐药屏障，推荐的二线方案中常建议包含一个完全活性的bPI和一个之前未曾使用过的药物种类(如INSTI、融合酶抑制剂和辅助受体拮抗剂)或NNRTI(如ETR)[4]。
INSTI为病毒学失败的经治患者提供了新的选择，INSTI在经治患者中有良好的抗病毒疗效。有研究显示，对于病毒学失败的患者，bPI ＋RAL非劣效于bPI ＋2种NRTI[4]。Aboud等[17]的DAWNING研究首次前瞻性比较了含DTG与含bPI的二线方案的疗效和安全性差异，48周结果显示，对于应用NNRTI＋2种NRTI作为一线治疗失败的患者，DTG＋2种NRTI(至少1种NRTI具有完全活性)的病毒学疗效显著优于LPV/r＋ 2种NRTI(至少1种NRTI具有完全活性)，且表现出了更好的安全性数据。该研究证实，DTG＋2种NRTI可作为HIV感染患者二线治疗的新选择[3,4]。2018年WHO指南[3]推荐DTG＋2种NRTI作为依非韦伦(efavirenz，EFV)或奈韦拉平(nevirapine，NVP)＋2种NRTI治疗失败后的首选二线方案。
临床上需根据患者既往抗病毒治疗情况以及HIV耐药检测结果来选择药物。通常而言，不推荐在原失败方案中加用单个具有完全活性的抗病毒药物的做法。临床实践中如耐药检测不可及，则可考虑经验性换药，选择至少1种全新的NRTI，如TDF或阿巴卡韦(abacavir，ABC)＋3TC转换为齐多夫定(zidovudine，AZT)＋3TC。对于HIV合并HBV感染患者，如果目前方案含有TDF和(或)3TC，新方案应保留TDF和(或)3TC，同时使用其他有活性的抗病毒药物。目前HIV对INSTI原发性耐药罕见，目前并不推荐常规对初治患者进行基线耐药检测。INSTI治疗失败后出现对INSTI耐药少见，但临床实践中应注意观察HIV对INSTI产生耐药突变的可能。表3列举了临床上可能出现的治疗失败情况及可考虑选择的二线ART方案。
不同治疗失败方案的管理
不同治疗失败方案的管理
| 指南 | 治疗失败的方案 | 耐药考虑 | 新方案的选择 |
|---|---|---|---|
| 2018年WHO指南[3] | 成人：2种NRTI＋EFV | 2种NRTI＋DTGa | |
| 2种NTRI＋DTG | 2种NRTI＋LPV/r(ATV/r) | ||
| 儿童：2种NRTI＋NNRTI | 2种NRTI＋DTG | ||
| 2种NRTI＋LPV/r | 2种NRTI＋DTG | ||
| 2种NRTI＋DTG | 2种NRTI＋LPV/r(ATV/r) | ||
| 2018年DHHS指南[4] | NNRTI＋2种NRTI | 可能对NNRTI±3TC或FTC耐药 | INSTI＋ 2种NRTIa，b |
| 2种NRTI至少有1种NRTI具有完全抗病毒活性)＋bPI | |||
| INSTI＋bPI | |||
| bPI ＋ 2种NRTI | 可能无耐药或只对3TC或FTC耐药 | 依从性检查，继续原有方案；INSTI＋ 2种NRTIb(至少有1种NRTI具有完全抗病毒活性) | |
| INSTI＋ bPI | |||
| 2种NRTI(至少有1种NRTI具有完全抗病毒活性)＋bPI | |||
| INSTI＋ 2种NRTI | 3TC或FTC耐药，无INSTI耐药 | DTG ＋ 2种NRTI(至少有1种NRTI具有完全抗病毒活性) | |
| INSTI＋ bPI | |||
| 2种NRTI(至少有1种NRTI具有完全抗病毒活性)＋bPI | |||
| EVG或RAL± 3TC或FTC耐药 | DTG 2次/d＋2种敏感的NRTI DTG 2次/d ＋ bPI | ||
| DTG原发耐药罕见 | 2种NRTI(至少有1种NRTI具有完全抗病毒活性)＋bPI | ||
| 2018年IAS-USA指南[6] | 2种NRTI＋NNRTI | 2种NRTI＋DTGa | |
| 2种NRTI＋INSTI | 对EVG或RAL耐药 | 2种NRTI＋bPI | |
| DTGa 2次/d ＋至少另一种敏感药物 |
注：WHO为世界卫生组织；DHHS为卫生与人类服务部；IAS-USA为美国国际抗病毒协会；NRTI为核苷类反转录酶抑制剂；NNRTI为非核苷类反转录酶抑制剂；bPI为增效的蛋白酶抑制剂；EFV为依非韦伦；DTG为多替拉韦；LPV/r为洛匹那韦/利托那韦；ATV/r为阿扎那韦/利托那韦；3TC为拉米夫定；FTC为恩曲他滨。a：妊娠早期和未采取有效避孕的育龄期女性应避免使用包含DTG的方案；b：如果只有1种NRTI具有完全抗病毒活性或存在依从性问题，则选择DTG优于雷特格韦和艾维雷韦/考比司他
一般而言，如果患者在当前的抗病毒方案上达到病毒学抑制，不建议随意进行治疗方案的调整。在某些特定情况下可考虑进行方案调整，如：①通过减少药片数量和给药频率，简化治疗方案；②改善耐受性，减少短期或长期的毒性；③预防或减轻药物相互作用；④在妊娠期或者在可能发生妊娠的患者中，对ART进行优化；⑤降低治疗费用。转换治疗应当以维持病毒抑制为基础，且不对未来的药物选择构成威胁[4]。
多个研究支持将以NNRTI或PI为基础的治疗方案转换至以INSTI如DTG、RAL或EVG为基础的方案时可以继续维持抗病毒疗效。此外，同类药物之间如INSTI之间的相互转换理论上也是可行的[4]。两药简化治疗目前数据尚不充分，不推荐常规采用，国际指南目前仍推荐3种药物治疗为标准治疗方案，仅用于一些少见的临床情况，如对于病毒学成功抑制，无法耐受药物不良反应的情况下，存在TDF肝肾毒性、ABC超敏反应或者心血管风险等的患者，可以考虑选择含有INSTI的2种药物方案，但应密切加强监测。目前有一定研究数据或临床经验支持的含INSTI的简化方案：① DTG＋RPV；② DTG＋3TC; ③ DRV/r＋RAL；④艾维雷韦/考比司他(elvitegravir/cobicista，EVG/c)/FTC/TAF＋达芦那韦(darunavir，DRV)。不推荐INSTI单药治疗[4]。
国内而言，许多患者在首次就诊时已经处于艾滋病期，合并诸如结核病、深部真菌感染等机会性感染或者存在肿瘤等并发症[18]。由于目前免费抗病毒药物与这些并发症的合并用药之间可能存在药物间相互作用，这类患者此时可能需要临时应用INSTI，待机会感染治疗结束后理论上可转换成免费抗病毒治疗方案，但目前尚无临床试验证明由INSTI向bPI或者NNRTI转换的有效性及安全性。这种情况下最好应在服用INSTI达到病毒学抑制时再进行更换，以减少病毒学失败及耐药的风险，更换药物后应加强病毒学及免疫学的检测，及早发现可能的失败而便于进行干预。
对女性HIV感染者，需要考虑到其对性激素类药物的特殊需求。例如，月经不调需要建立人工周期，长期使用口服避孕药以及围绝经期的激素替代治疗等情况。由于含有药物增效剂的原因，EVG/c会导致雌二醇的药物浓度降低从而影响激素效果，在女性患者的长期治疗中需要注意。DTG和RAL与激素类药物均不存在相互作用，是更好的选择[4]。
对于HIV感染的孕妇，基于良好的疗效性和安全性数据，推荐RAL用于孕妇的治疗[4]。目前尚无在孕妇中使用其他INSTI的充分数据，药物对人类妊娠的影响尚不清楚。如果在妊娠中晚期诊断HIV感染，可考虑INSTI作为优先选择，快速降低病毒载量，以保证患者分娩时病毒载量维持在检测范围以下[3,4]。基于目前的研究，EVG/c和BIC不推荐用于孕妇。
一项研究的初步结果显示，受孕期(卵子受精的阶段)暴露于DTG的孕妇其胎儿有神经管缺陷风险升高的可能。队列中确证妊娠(无论妊娠阶段)后开始使用DTG的患者并无新生儿神经管缺陷的报告[19]。目前尚无法确定DTG与胎儿神经管畸形发生之间的相关性，相关研究正在进行中。当前建议在备孕阶段或无法进行有效避孕的女性应避免使用DTG，而处于第1孕期暴露于DTG的患者可考虑更换其他方案；自第2孕期暴露于DTG的患者可无需更换方案[3,19]。临床实践中应做好风险告知，做到知情同意。建议DTG避免用于希望怀孕或正在备孕的育龄女性，或者性活跃且避孕方法不可靠的女性。建议所有育龄女性在服用DTG之前进行妊娠试验检测并记录在案。目前尚不清楚其他INSTI是否也可引起新生儿神经管缺陷，这方面仍待临床观察和研究。
对于HIV感染的哺乳期患者，如果配方奶粉喂养可及，在绝大多数情况下应人工喂养，杜绝母乳喂养和混合喂养[4]。大鼠试验中，可见DTG、RAL和EVG在乳汁中的分泌[11,12,13]，其浓度可高于血浆浓度，但是母乳中药物的摄入剂量及药物累积对新生儿的影响均无数据。
INSTI在此类人群中的应用数据整体不足，需要加强监测。RAL适用于青少年、儿童、婴儿及新生儿(体质量>2 kg)。EVG/c/FTC/TAF适用于≥12岁的青少年。DTG可用于青少年和≥6岁的儿童。含BIC的复合制剂BIC/TAF/FTC尚未获批用于18岁以下人群。具体用法、用量请参照当地获批说明书[11,12,13,14]。
INSTI用于65岁及以上老年患者的数据有限。但考虑到老年患者并发症多、合并用药复杂，必要时可考虑选择含有INSTI的方案优化治疗。
INSTI对肝肾功能影响小，在肝肾功能减退患者中用药注意事项参考表4。
| 类型 | RAL | EVG/c | DTG | BIC |
|---|---|---|---|---|
| 肝损伤a | 无需调整剂量 | 轻或中度：无需调整剂量 | 轻或中度：无需调整剂量 | 轻或中度：无需调整剂量 |
| 重度：无数据 | 重度：无数据 | 重度：无数据 | ||
| 肾损伤b | 无需调整剂量 | 与TDF/FTC合用：不推荐用于Ccr < 70 mL/min，如果治疗期间Ccr降至50 mL/min以下应当停药 | 无需调整剂量c | 与TAF/FTC合用：不推荐用于Ccr < 30 mL/min c |
| 与TAF/FTC合用：不推荐用于Ccr < 30 mL/min |
注：RAL为拉替拉韦；EVG/c为艾维雷韦/考比司他；DTG为多替拉韦；BIC为bictegravir；TDF为富马酸替诺福韦二吡呋酯；FTC为恩曲他滨；Ccr为内生肌酐清除率。a：肝功能损害：轻度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)、重度(Child-Pugh C)；b：虽然目前上缺乏对血液透析患者的研究，但由于整合酶抑制剂主要经过葡萄糖醛酸化或肝细胞色素酶系统代谢，极少部分经过肾脏代谢，且具有较高的蛋白结合率，血液透析对其影响较小，预期不用调整剂量，但需要谨慎观察，必要时进行血药浓度监测；c：这些药物可逆性抑制肾小管肌酐分析，导致血肌酐轻度、非进展性升高，但不影响实际肾小球功能，不具有临床意义
应当注意INSTI与利福霉素类药物之间的相互作用。正在接受DTG或RAL治疗的HIV合并结核感染患者，如果合并使用利福平，则需要增加DTG(50 mg，2次/d)的剂量[13]；使用RAL合并使用利福平者，可考虑增加RAL剂量(800 mg，2次/d)或维持原剂量(400 mg，2次/d)[5]。利福布汀对肝内转氨酶的诱导作用较弱，使用DTG或RAL治疗的HIV合并结核感染患者可以考虑使用利福布汀替代利福平，无需调整剂量。由于显著的药物相互作用，不推荐EVG/c和BIC用于HIV合并结核病的治疗[4,5]。
对于此类患者，ART方案宜选择肝脏毒性小的药物，INSTI具有优势[4]。但由于INSTI无抗HBV活性，对于HIV/HBV合并感染的患者，需注意同时使用具有抗HBV活性的药物。对合并HCV感染的患者，如果临床情况许可，可先进行抗HCV治疗，后进行HIV治疗，避免药物相互作用，减少毒性累积。如果考虑同时进行抗HIV/HCV治疗，需考虑丙型肝炎直接抗病毒药物与INSTI的药物相互作用，推荐使用DTG和RAL。HCV的治疗应参照相应指南。见表5。
| 丙型肝炎直接抗病毒药物 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 整合酶链转移抑制剂 | NS5A抑制剂 | NS5B抑制剂 | NS5A/NS5B抑制剂 | NS5A/NS5B抑制剂 | NS5A/NS5B抑制剂/NS3/4A蛋白酶抑制剂 | NS5A抑制剂/NS3/4A蛋白酶抑制剂 | NS5A抑制剂/NS3A/4A蛋白酶抑制剂 | NS5A抑制剂/NS3A/4A蛋白酶抑制剂加NS5B抑制剂 | NS3A/4A蛋白酶抑制剂 |
| 达拉他韦 | 索磷布韦 | 雷迪帕韦/索磷布韦 | 索非布韦/维帕他韦 | 索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦 | 格卡瑞韦/派仑他韦 | 艾尔巴卫/格拉瑞威 | 奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦/达塞布韦a | 西美瑞韦 | |
| DTG | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ |
| EVG/c/TDF | √ | √ | 避免使用EVG/c/ | √ | √ | √ | × | × | × |
| (TAF)/FTC | 达拉他韦减量至30 mg/d | TDF/FTC | 与TDF联用需监测TDF不良反应；监测肝毒性 | 与TDF联用需监测TDF不良反应；监测肝毒性 | |||||
| RAL | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ |
注：DTG为多替拉韦；EVG/c为艾维雷韦/考比司他；TDF为富马酸替诺福韦二吡呋酯；TAF为替诺福韦艾拉酚胺；FTC为恩曲他滨；RAL为拉替拉韦。非结构蛋白NS5A、NS5B、NS3/4A是目前直接抗病毒药物的主要作用靶位，药物通过抑制丙型肝炎病毒生命周期中的这些重要病毒蛋白，从不同阶段阻断丙型肝炎病毒复制。"√"表示可以合用；"×"表示不推荐合用
HIV-2对NNRTI天然耐药，体外研究显示HIV-2对PI、INSTI和NRTI敏感，理论上HIV-2的治疗方案为2种NRTI＋PI或2种NRTI＋INSTI。INSTI在体外具有很强的抗HIV-2活性，理论上可以应用于HIV-2感染者的治疗[4]，目前尚缺少INSTI治疗HIV-2感染的大型临床数据，需要积累更多的临床实践经验。
如何优化吸毒人群的抗病毒治疗目前还面临许多挑战，药物品种选择要考虑更小的肝脏和神经毒性及更少的药物相互作用。INSTI不良反应小，可用于美沙酮替代治疗的吸毒人群[4,5]，但需注意EVG/c与阿片类药物的相互作用。
INSTI中枢神经系统不良反应相对比EFV明显减少，同时与精神类疾病治疗药品相互作用较少[4]，可考虑在合并用药的精神类疾病患者中使用，但选择INSTI时也应考虑其神经精神系统的不良反应。
总体而言，INSTI的安全性较NNRTI和PI有较明显的改善，中枢神经系统不良反应比EFV明显减少，在血脂和消化系统方面的不良反应则明显优于PI[4,5]。但是，INSTI在真实世界数据中还是有一些不良反应的报道，不同国家的数据有所不同。例如，需注意DTG和RAL有发生超敏反应的可能。DTG超敏反应情况在临床试验参加者中报道<1%[13]。上市后的监控报告显示，应用RAL有罕见的严重的皮肤反应和系统超敏反应。RAL的应用与肌酸激酶升高相关，肌炎与横纹肌溶解曾被报道[4]。
临床上因INSTI不良反应而导致停药的情况相对少见。临床研究中与INSTI相关的神经精神类不良事件(如睡眠障碍、抑郁、焦虑等)已被报道[4]。部分研究提示，DTG导致的失眠和头痛较EVG和RAL相对多见[20,21]。这些神经精神类不良事件的病理生理机制尚未明确，需要更多的研究数据加以证实[4]。对于HIV的慢性管理须重视患者的生活质量，在随访中加以记录，如出现较明显的不良反应，某些不耐受的患者注意及早调整方案，谨防依从性因此下降导致治疗失败。
PEP方案的制定则主要基于临床专家的共识[22]，原则上选择疗效好、耐受性佳、服药便利的方案。因此，INSTI是PEP的合适选择。PEP应在高危暴露(包括职业暴露和非职业暴露)后的24 h内、不超过72 h采取暴露后预防用药。目前国际指南暴露后预防方案推荐参考表6。目前推荐的NRTI主要是TDF＋3TC(FTC)。尽管目前指南中尚未推荐TAF＋3TC(FTC)用于PEP，但是TAF＋3TC(FTC)理论上讲也可用于PEP方案中NRTI的选择，但这方面尚需积累更多的临床数据。
国际指南暴露后预防的推荐方案
国际指南暴露后预防的推荐方案
| 指南 | INRTI推荐 | 第3种药物推荐 |
|---|---|---|
| 2018年WHO指南[3] | TDF＋3TC(FTC) | 首选：DTGa |
| 备选：ATV/r、DRV/r、LPV/r和RAL | ||
| 2017年EACS指南[5] | 首选：TDF＋FTC | 首选：RAL或DRV/r或LPV/r |
| 备选：AZT＋3TC | 备选：DTGa | |
| 2016美国疾病预防控制中心指南(2018年更新)(非职业暴露后预防)b[22] | TDF＋FTC | 首选：RAL或DTG |
| 备选：DRV/r | ||
| 2013美国疾病预防控制中心指南(2018年更新)(职业暴露后预防)b[23] | 首选：TDF＋FTC | 首选：RAL |
| 备选：TDF＋3TC | 备选：ATV/r、DRV/r、LPV/r和ETR、RPV | |
| AZT＋3TC(FTC) |
注：INRTI为整合酶链转移抑制剂；TDF为富马酸替诺福韦二吡呋酯；3TC为拉米夫定；FTC为恩曲他滨；DTG为多替拉韦；ATV/r为阿扎那韦/利托那韦；DRV/r为达芦那韦/利托那韦；LPV/r为洛匹那韦/利托那韦；RAL为拉替拉韦；AZT为齐多夫定；ETR为依曲韦林；RPV为利匹韦林；WHO为世界卫生组织；EACS为欧洲艾滋病临床学会。a：对于不愿意接受紧急避孕或不愿意服用DTG的女性或妊娠早期，应选择其他暴露后预防方案；b：2018年5月更新了关于DTG的潜在胎儿危害及其对暴露后预防产生的影响的临时声明
执笔者：卢洪洲、沈银忠
参加本共识讨论及编写的成员名单(排名不分先后，按姓氏笔画排序)：马萍、王敏、王焕玲、王辉、王福祥、邓爱花、卢洪洲、卢祥婵、卢瑞朝、叶珺、叶寒辉、石荔、白浪、成骢、吕玮、朱彪、伦文辉、庄鸣华、刘水青、刘燕芬、刘意心、江建宁、许利军、孙永涛、孙丽君、孙燕、李太生、李在村、李勇、李惠琴、李鑫、吴昊、吴南屏、何云、何艳、何浩岚、何盛华、邹美银、汪习成、沈银忠、宋玉霞、张凤池、张彤、陈耀凯、陈仁芳、陈国春、陈晓红、陈谐捷、陈雅红、周锐峰、林锋、赵红心、赵清霞、徐小元、徐哲、郭威、唐小平、黄成瑜、黄金龙、康文臻、蒋亦明、蒋卫民、董兴齐、喻剑华、谢敬东、韩扬、蒙志好、魏洪霞
