杜氏进行性肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD，#310200)是最常见的X连锁隐性遗传性肌肉变性疾病，主要为男性患病，女性携带者大多表型正常，少数可因为各种机制(见发病机制)出现部分症状。
DMD在男性中完全外显，主要表现为进行性、对称性肌无力，近端重于远端。患儿通常表现为走路晚，易摔倒，走路慢，到3岁左右步态异常开始变得明显；开始时运动发育仍不断进步，但逐渐表现出爬楼、跑、跳和起立等行动的困难，并逐渐出现Gower征、腰前凸、双侧腓肠肌假性肥大等体征，4～5岁过了平台期之后，运动能力开始倒退，10～12岁丧失独立行走能力，需借助轮椅行动，往往在30岁前因呼吸系统并发症或心力衰竭而死亡。此外，部分患者会有非进行性的认知异常，包括智力障碍(19%)、学习困难(44%)、注意力缺陷多动症(32%)、孤独症谱系障碍(15%)、焦虑(27%)等[1]。
DMD女性携带者通常无症状，但仍有部分携带者由于各种机制出现一些症状：5%会出现肌痛和抽搐，19%有轻中度肌无力，通常从近中轴部位开始，平均发病年龄为33.6岁，40%仅有肩带或上肢肌肉受累，发生严重肌无力者很少[2]。53%有肌酸激酶(creatine kinase，CK)增高，平均约306 U/L[2]。此外，27%的携带者还会出现左心室扩张或扩张型心肌病，平均发病年龄为40岁左右[3]。
DMD的致病基因为抗肌萎缩蛋白基因(dystrophin，DMD)(OMIM *300377)，位于染色体Xp21.2区，全长约2.2 Mb，共包含79个外显子，是已知最大的人类基因。DMD基因的变异以外显子缺失/重复为主。约60.2%为一个或以上外显子的大片段缺失，最常见的缺失区为第45～54和第3～22外显子。约9.6%为大片段重复，最常见的重复区为第3～9外显子。此外，约23%的病例是由基因内部外显子和侧翼区点突变所致，其中约50%为无义突变，小片段缺失/重复和剪接位点突变次之，分别占点突变的36.5%和14.6%(图1)。这些点突变分布于整个DMD基因，并无明显的热点区域[5]。
女性携带者若出现发病较早或有严重的肌无力等症状，应考虑以下可能的机制：(1)除DMD基因缺失外，同时还有其他区域基因的异常；(2)DMD基因存在纯合或复合杂合突变；(3)因X染色体失活偏倚，以正常的X染色体失活为主，突变的DMD基因所在的X染色体未失活或占少数。这种偏倚可能是由于X染色体本身的失活存在偏倚，也可能是Xp21.2区域的重组所致；(4)雄激素不敏感综合征患者核型为46，XY，但社会性别为女性，一个DMD基因异常即可致病。
DMD患者的表型与DMD基因突变是否影响开放阅读框有关。若DMD基因的致病变异未改变DMD的开放读码框，即非框移缺失或重复，患者通常仅有轻微的表型，而当致病变异改变了开放读码框时，患者将出现更严重的表型[6]。然而，上述规则仅能解释大多数的病例，而仍有一些例外的情况[7,8]。用开放读码框规则来预测患者的预后或表型的严重程度时，必须考虑到患者的整体信息，包括发病年龄、与表型预测相关的检测结果、dystrophin的表达量等[9]。
SPP1和LTBP4基因的变异可能修饰DMD患者的表型。SPP1基因5′端非编码区的一个多态性位点(rs28357094)可能延长DMD患者的行动时间[10,11]。LTBP4基因V194I、T787A、T820A、T1140M等4个位点所构成的纯合单体型(IAAM)可以使DMD患者走路的平均时间延长约1.8年[12]。因此，对于DMD患者可以检测上述位点，以便更准确地评估其预后。
DMD基因编码抗肌萎缩蛋白dystrophin，该蛋白质定位于骨骼肌和心肌细胞膜的内面，发挥细胞支架的作用。当dystrophin不足时，肌纤维的完整性将被破坏，进而发生肌纤维坏死、肌肉纤维化和再生能力的丧失，严重者可见纤维结缔组织和脂肪组织替代了正常的肌肉组织[9]。
DMD的临床表型诊断主要关注以下3个方面：(1)病史特点：表现为进行性、对称性肌无力。3岁前主要表现为运动发育延迟，学龄前期主要表现为走路易摔跤，爬楼梯、跳跃等运动能力较同龄儿落后，学龄期出现上楼困难、下蹲后起立困难，并逐渐出现行走困难或不能，青少年期需借助轮椅，成年期将出现呼吸衰竭或心力衰竭；(2)临床体征，包括假性腓肠肌肥大、Gower征、翼状肩胛等；(3)辅助检查，包括血清酶学检测、神经肌肉电生理检测、肌肉活体组织检测。血清酶学检测包括CK、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)和肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)。DMD患者早期的CK水平明显增高，但晚期随着肌细胞的坏死，CK水平反而会较前明显降低，LDH和CK-MB水平则呈轻、中度升高。对于早期症状不典型或无症状但怀疑为DMD的患儿，可先期进行血清酶学筛查，若发现CK水平达正常值的20～50倍，可直接通过基因检测确诊；神经肌肉电生理检测：通常表现为典型的肌源性损害；肌肉活检：对肌细胞进行免疫组织化学染色或蛋白质印记通常将观察不到dystrophin的表达。若基因检测能够发现致病变异，也可以不做肌肉活检[13]。
DMD基因的突变以外显子缺失/重复为主，基因内部外显子及侧翼区域的点突变次之。针对外显子缺失/重复，首选多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent amplification，MLPA)，高分辨比较基因组微阵列杂交(array comparative genome hybridization，aCGH)也是可选的方法[14]；针对基因内部外显子及侧翼区域点突变，常用的方法为Sanger测序，也可考虑采用靶向捕获测序的方法，但需要向受检者及家属说明该方法的局限性，例如有较低的几率由于未捕获到致病变异而导致假阴性的结果。
值得注意的是，即使综合应用MLPA和基因测序，仍有约6.9%的患者找不到致病变异[5]。应考虑以下的可能性：(1)突变位于内含子深处或表达调控区，此时可通过RT-PCR方法直接检测患者DMD基因的表达水平；(2)患者的临床诊断不准确，需重新进行详细的临床评估，必要时进行肌肉活检。
检测指征包括：(1)患者已通过基因检测找到致病变异，现需评估家系中女性成员是否为携带者，以便指导其生育；(2)患者未进行基因检测就已死亡，可对其母亲或其他经系谱图推测为携带者的女性进行检测。
检测方法：(1)分子诊断，方法同患者；(2)外周血CK水平。若CK增高，则支持该女性为携带者，需注意CK水平正常并不能排除其为携带者。
针对发病较早或有严重的肌无力等症状的女性：可首先进行核型分析，排除X染色体大片段缺失、Turner综合征、X染色体与常染色体易位、雄激素不敏感综合征等，其次可考虑进行基因组拷贝数变异分析，以排除Xp21.2区的染色体微缺失。最后，需完善分子检测，排除DMD基因纯合或复合杂合突变的可能性。对疑似为雄激素不敏感综合征者，还可以进行AR基因测序，以进一步明确诊断。
通常将根据家系中患者或携带者已检测到的致病变异，采用合适的方法对绒毛、羊水、脐带血等胎儿样本进行检测，之后结合性别信息来判断胎儿是否患病。对于男性患病胎儿，应建议其终止妊娠。对于不愿意终止妊娠者，应详细告知家属胎儿出生后可能出现的症状、预后及现有的治疗方法，使胎儿在出生后能够得到及时、合理的护理；对于女性携带者胎儿，通常不建议终止妊娠，但应向家属说明女性携带者可能出现的症状、预后及现有的治疗方法。
对于临床诊断为DMD，但因患者已死亡或患者MLPA和基因测序均为阴性者，若家系足够大、遗传方式明确可应用连锁分析，发现男性胎儿携带有高风险X染色体时，应建议终止妊娠，并考虑对胎儿的肌肉组织进行dystrophin的染色检测。此外，已明确致病变异的DMD患者及其家系成员也可以选择胚胎植入前诊断来降低生育风险。
患者父母：患者的父亲通常不是携带者，也不会有症状。若家系中存在2个或以上的患者，患者的母亲通常是携带者。如果仅有1个患者，则患者母亲可能是携带者，也可能不是。需要注意的是，即使外周血检测未发现患者母亲携带与患者相同的致病变异，其仍可能由于生殖腺嵌合(15%～20%)再次生育患病的后代。因此，对于DMD患儿的母亲，无论其是否为携带者，在其再次生育时均应进行产前诊断。
患者同胞：患者同胞的风险取决于母亲是否为携带者或生殖腺嵌合体。若其母亲为携带者，则患者的同胞兄弟将有50%的概率为患者，50%的概率为正常，同胞姐妹有50%的概率为携带者，50%的概率不携带致病变异；若患者的母亲既非携带者，也不存在生殖腺嵌合，则患者同胞兄弟的患病概率和同胞姐妹为携带者的概率均很低(经验判断<1%)；若患者母亲存在生殖腺嵌合，其同胞兄弟患病的概率和同胞姐妹为携带者概率则介于上述两个概率之间。这将取决于母亲生殖腺嵌合的比例。当患者同胞姐妹生育时，若无法排除母亲生殖腺嵌合，则应对患者的同胞姐妹进行携带者检测，以指导生育。
患者后代：男性DMD患者通常由于过早死亡或病情较重而无法生育后代。若患者能够生育，其儿子不会患病，但女儿必定是携带者。因此，患者的女儿在生育时必须进行产前诊断。
其他家庭成员：患者的父亲通常不携带DMD基因的致病变异，姑妈、堂姐妹、伯伯等父系亲属也不会携带该致病变异，但患者的外婆、姨妈等母系女性亲属可能为携带者，舅舅等男性成员可能为患者，其风险将取决于患者母亲是否为携带者，以及这些家庭成员与患者的亲缘关系。因此，对于母亲家族女性成员怀疑为携带者的，应进行携带者检测，而对于男性成员，考虑到相同的致病变异可能导致症状较轻的贝氏进行性肌营养不良(Becker muscular dystrophy，MD)，应对其进行详细的临床评估或分子检测。
基于中华医学会神经病学分会的指南[15]，DMD患者的治疗主要是多学科对症治疗，包括药物治疗、康复治疗、呼吸系统并发症治疗、心脏病治疗、外科矫形治疗和其他治疗等。
药物治疗主要采用糖皮质激素。可使用泼尼松，剂量通常为0.75 mg/(kg·d)，可改善DMD患者的力量和肺功能，减少脊柱手术的需求和延缓心肌病的发生。但需要注意激素治疗可能引起的副作用，包括肥胖、Cushing面容、多毛症、骨质疏松等。为减少副作用，必要时可将剂量减少1/3。此外，维生素E、辅酶Q等药物可能有一定的帮助。
康复治疗是终生的。应根据患者的病情和成长阶段，采用不同类型的康复治疗。在学龄前期，应以肌肉阻力训练为宜，不宜进行离心性耐力训练；应尽量维持日常活动，可做小运动量的游戏；行走困难时可用呼吸训练器锻炼肺功能；应注重手指功能的训练；职能方面，可进行运动量小的技艺训练，例如绘画、雕刻等。此外，在康复训练时应注意避免关节挛缩或骨骼变形，运动训练时可穿矫形鞋，行动困难时可使用站立床。
呼吸系统并发症的治疗主要是控制感染、改善通气、避免误吸。当患者肺活量过低(<50%)时，可使用无创呼吸机；肺部感染时应及时使用抗生素；不能自行排痰时应考虑气管切开吸痰；2岁以上的患儿可接种肺炎及流感疫苗。
心脏病方面：针对扩张型心肌病，可选用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂；心动过速可使用β受体阻滞剂；心肌损害明显者可使用洋地黄。
外科矫形：前期可使用矫形器延缓脊柱侧凸或后凸的进展，必要时可进行手术治疗；步行期间发生骨折时应以内固定手术稳定骨折，尽快恢复行走，失去行动能力后骨折，可用夹板、石膏等材料固定骨折部位；严重的马蹄内翻足可进行手术纠正。
其他方面：良好的营养管理，预防营养不良和肥胖；每年检测一次骨密度，及时补充维生素D和钙；应注意心理辅导，促进患者正常的心理发育；早期可进行学校教育，后期由于行动困难可通过电视、广播等辅导学习；注重家庭护理。
基因治疗方面：2014年欧盟委员会批准了药物Ataluren(商品名Translarna)进入欧洲市场，该药可减少核糖体对提前终止密码子的敏感性，使mRNA在翻译时在终止密码子处不终止而继续翻译(即"通读")，它可以用于治疗DMD基因无义突变的患者(约占DMD患者的13%)[16,17]。2016年，美国食品药品监督管理局批准了反义RNA药物Eteplirsen(商品名Exondys 51)，该药物可诱导DMD基因转录的mRNA跳过第51外显子，产生的mRNA可生成内部存在部分缺失但具有功能的dystrophin蛋白，以此来修复由于突变造成的开放读码框被破坏的缺陷(约占DMD患者的15%)[18]。目前我国尚无获批的DMD基因治疗药物。
由于少数女性携带者也可能出现部分症状，因此对于家系中的女性携带者应注意进行追踪随访，尤其在心肌病方面，以便及时进行治疗。对于发病较早或有严重肌无力的女性携带者，应查明其发病原因(见疾病诊断部分)，并根据结果调整治疗方案。
参与本指南撰写的专家名单：谭虎、梁德生、邬玲仟(中南大学生命科学学院医学遗传学湖南省重点实验室医学遗传学研究中心)；梁德生、邬玲仟(湖南家辉遗传专科医院)
参与本指南审读的专家名单：郭廷巍(美国医学遗传学与基因组学认证实验室)；王伟(美国耶鲁大学医学院遗传系)；龚瑶琴(山东大学基础医学院遗传学系)；姜玉武(北京大学第一医院儿科)
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
