盐酸安罗替尼治疗晚期肺癌中国专家共识(2020版)
中华肿瘤杂志, 2020,42(10) : 807-816. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20200721-00669

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是恶性肿瘤死亡的首要原因[1]。在中国，肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2015年中国肺癌新发病例78.7万例，死亡63.1万例[2]。

在组织学上，肺癌分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。大多数NSCLC患者在确诊时已属晚期。随着精准医学的发展，NSCLC患者治疗策略愈加细化，根据国内外有关指南，可以将NSCLC患者细分为驱动基因阳性、阴性和程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)不同表达者[3,4,5,6,7,8]。根据患者体能状态、驱动基因状态以及PD-L1表达水平，晚期NSCLC治疗可选择靶向治疗、含铂方案化疗或免疫治疗等。与此同时，抗血管生成药物也成为晚期NSCLC治疗的重要选择之一。目前，在国内已获批可用于晚期NSCLC治疗的抗肿瘤血管生成药物包括重组人血管内皮抑素[9]、贝伐珠单抗[10]和盐酸安罗替尼[11]。SCLC是一种高度恶性的肿瘤，其发病率和死亡率一直居高不下。SCLC具有侵袭性强、复发率高和生长迅速等生物学特征，这使得复发性SCLC的治疗成为临床实践中的重要挑战。目前，对于复发性SCLC，拓扑替康是美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的二线标准治疗方案[12,13]。SCLC三线的标准治疗在纳武利尤单抗获得FDA批准之前无可选择的标准方案[14]。考虑到国内还没有获批用于复发性SCLC的免疫检查点抑制剂，因此在临床实践中仍急需三线及后续治疗方案。

盐酸安罗替尼(AL3818)是我国自主研发的1.1类新药，是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效地抑制血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维生长因子受体和干细胞生长因子受体等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[15,16]。盐酸安罗替尼在两种系统性化疗方案经治的NSCLC患者中显示出了良好的疗效和安全性，2018年5月9日国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准盐酸安罗替尼上市[11]。基于盐酸安罗替尼对进展或复发SCLC患者的良好疗效和安全性，2019年8月30日NMPA批准其用于进展或复发的SCLC患者的三线治疗[17]，填补了国内SCLC三线治疗的空白，盐酸安罗替尼成为了国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物。为更好地指导临床合理、有效、安全地使用盐酸安罗替尼，中国医师协会肿瘤医师分会、中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会和中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会共同组织专家制定了本共识，以供同道借鉴。本共识将随着盐酸安罗替尼新研究成果的不断问世适时更新。

一、盐酸安罗替尼的临床应用
(一)给药方案

Ⅰ期临床试验结果显示，盐酸安罗替尼血药浓度呈剂量非依赖型，蓄积指数为12±7，消除半衰期为(96±17)h，且连续给药会导致其在体内蓄积[18]。有研究显示，采用每天连续给药方式，当剂量达到10 mg(1次/d)时，3例受试者中有2例出现剂量限制毒性[18]。因此，后续研究采用每天连续用药2周，停药1周的方式进行探索，最终确定盐酸安罗替尼的推荐剂量为12 mg，1次/d，早餐前口服；连续服药2周，停药1周，即3周(21 d)为1个周期；用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间<12 h时，则不再补服[17]。

(二)适应证

盐酸安罗替尼单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后复发或进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。对于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因敏感突变或间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性的患者在开始盐酸安罗替尼治疗前，患者应接受过相应的标准靶向药物治疗后出现进展或不可耐受、且至少接受过2种系统化疗后复发或进展[17]。

盐酸安罗替尼单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的SCLC患者的治疗[17]。

(三)盐酸安罗替尼治疗NSCLC
1．二线治疗后复发或进展的晚期NSCLC患者能够从盐酸安罗替尼治疗中获益：

安慰剂对照的随机双盲多中心的Ⅱ期临床试验(ALTER0302)和Ⅲ期临床试验(ALTER0303)结果均显示，盐酸安罗替尼单药应用于晚期NSCLC患者的三线及以上治疗时，患者临床获益显著(表1)[19,20]。ALTER0303研究结果显示，与安慰剂组比较，盐酸安罗替尼组患者的无进展生存时间(progression-free survival, PFS)延长4.0个月(HR＝0.25, P<0.000 1)，总生存时间(overall survival, OS)延长3.3个月(HR＝0.68, P＝0.001 8)[20]。

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表1

ALTER0302研究和ALTER0303研究中盐酸安罗替尼的疗效[19,20]

表1

ALTER0302研究和ALTER0303研究中盐酸安罗替尼的疗效[19,20]

组别 ALTER0302研究 ALTER0303研究
例数 mPFS(月) mOS(月) ORR(%) DCR(%) 例数 mPFS(月) mOS(月) ORR(%) DCR(%)
盐酸安罗替尼组 60 4.8 9.3 10.0 83.3 294 5.4 9.6 9.2 81
安慰剂组 57 1.2 6.3 0 31.6 143 1.4 6.3 0.7 37.1
HR   0.32 0.78 - -   0.25 0.68 - -
P值   <0.000 1 0.231 6 0.028 0 <0.000 1   <0.000 1 0.001 8 0.002 0 <0.000 1

注：mPFS:中位无进展生存时间；mOS:中位总生存时间；ORR:客观缓解率；DCR:疾病控制率；-为无数据

2．EGFR基因敏感突变型和野生型的患者，均能从盐酸安罗替尼治疗中显著获益：

ALTER0303研究的亚组分析结果显示，对于既往接受过2种系统性化疗的EGFR基因野生型患者或靶向药物治疗失败、并接受过后续2种系统性化疗后进展或复发的EGFR基因敏感突变型患者，盐酸安罗替尼均能带来PFS和OS的双重获益(表2)[21]。

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表2

EGFR基因突变状态与盐酸安罗替尼疗效的关系[21]

表2

EGFR基因突变状态与盐酸安罗替尼疗效的关系[21]

组别 EGFR基因敏感突变型 EGFR基因野生型
例数 mPFS(月) mOS(月) 例数 mPFS(月) mOS(月)
盐酸安罗替尼组 93 5.6 10.7 201 5.4 8.9
安慰剂组 45 0.8 6.3 98 1.6 6.5
HR   0.15 0.59   0.29 0.73
P值   <0.000 1 0.022 7   <0.000 1 0.028 2

注：EGFR:表皮生长因子受体；mPFS:中位无进展生存时间；mOS:中位总生存时间

3．肺腺癌和肺鳞癌患者均可以从盐酸安罗替尼的治疗中获益：

ALTER0303研究中病理类型亚组分析结果显示，肺腺癌和肺鳞癌患者均可从盐酸安罗替尼治疗中获益。在肺腺癌患者中，盐酸安罗替尼组与安慰剂组相比，PFS和OS均显著获益；在肺鳞癌患者中，盐酸安罗替尼组PFS显著延长，OS有延长趋势，但差异无统计学意义(表3)[22]。

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表3

盐酸安罗替尼在肺腺癌及肺鳞癌患者中的疗效[22]

表3

盐酸安罗替尼在肺腺癌及肺鳞癌患者中的疗效[22]

组别 肺腺癌 肺鳞癌
例数 mPFS(月) mOS(月) ORR(%) DCR(%) 例数 mPFS(月) mOS(月) ORR(%) DCR(%)
盐酸安罗替尼组 228 5.5 9.6 9.7 82.9 53 4.8 10.7 7.6 71.7
安慰剂组 108 1.4 6.9 0.9 33.3 33 2.7 6.5 0 51.5
HR   0.21 0.67 - -   0.39 0.63 - -
P值   <0.000 1 0.005 1 0.002 0 <0.000 1   0.000 4 0.257 0 0.275 8 0.058 0

注：mPFS:中位无进展生存时间；mOS:中位总生存时间；ORR:客观缓解率；DCR:疾病控制率；-为无数据

4．≥70岁患者多线治疗失败后可尝试使用盐酸安罗替尼：

ALTER0303研究中共纳入≥70岁的患者28例(盐酸安罗替尼组16例，安慰剂组12例)，盐酸安罗替尼治疗相比安慰剂能够显著延长老年患者的PFS(11.2和2.8个月；HR＝0.22, P＝0.002 8)和OS(14.5和6.3个月；HR＝0.34, P＝0.030 6)[23]。安全性分析结果显示，盐酸安罗替尼组老年患者出现的主要不良事件(adverse events, AEs)为高血压[81.25%，其中3级发生率为12.5%(2/16)，无≥4级者]、手足皮肤反应[75.00%，其中3级发生率为12.5%(2/16)]和血促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)升高[68.75%，其中3级发生率为6.25%(1/16)，无≥4级者][23]。ALTER0303研究中≥70岁的患者未进行过盐酸安罗替尼用药的剂量调整，总体耐受性良好[23]，提示盐酸安罗替尼是老年患者多线治疗失败后的可选药物。

5．基线伴脑转移晚期NSCLC患者可尝试使用盐酸安罗替尼：

ALTER0303研究中，共纳入基线伴脑转移患者97例(22.2%，97/437)，伴和不伴脑转移的两个患者队列中，盐酸安罗替尼组(67例)和安慰剂组(30例)人数基线特征均衡，疗效分析结果显示，与安慰剂比较，盐酸安罗替尼能够显著延长基线伴脑转移患者的PFS(4.17和1.3个月；HR＝0.29, P<0.001)，OS(8.57和4.55个月；HR＝0.72, P＝0.171 0)有延长趋势但差异无统计学意义；与安慰剂相比，盐酸安罗替尼与更高的神经毒性(18.4%和8.4%，P＝0.007)和精神症状(49.3%和35.7%，P＝0.008)有关，与脑梗死或脑出血的发生无关[24]。

6．既往使用多种治疗方案的晚期NSCLC患者均可从盐酸安罗替尼治疗中获益：

为了观察既往治疗方案对疗效的影响，在ALTER0303研究中，分别对既往放疗史、使用过贝伐珠单抗和(或)重组人血管内皮抑素的患者进行疗效分析，结果显示，既往有放疗史的患者能从盐酸安罗替尼治疗中得到PFS获益，OS有延长但差异无统计学意义(表4)[25]，既往贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素治疗对盐酸安罗替尼的疗效无影响[25]，该研究进一步显示了盐酸安罗替尼在后线应用存在广泛的适用性。

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表4

既往治疗方案对盐酸安罗替尼治疗晚期NSCLC患者疗效的影响[25]

表4

既往治疗方案对盐酸安罗替尼治疗晚期NSCLC患者疗效的影响[25]

既往治疗方案 例数 mPFS(月) P值 mOS(月) P值
放疗史          
  有 61 5.93 0.027 1 10.67 0.537 5
  无 233 4.63   9.2  
化疗及靶向治疗史          
  贝伐珠单抗 11 2.8   9.57  
  重组人血管内皮抑素 16 5.6 0.700 8 9.87 0.905 2
  无贝伐珠单抗和重组人血管内皮抑素 267 5.5   9.4  

注：NSCLC:非小细胞肺癌；mPFS:中位无进展生存时间；mOS:中位总生存时间

7．已经报告的盐酸安罗替尼联合化疗、靶向治疗或抗程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein, PD-1)单抗治疗NSCLC患者的研究结果：

(1)一项旨在探索初治晚期NSCLC患者使用盐酸安罗替尼联合化疗、靶向治疗或抗PD-1抗体治疗的安全性及近期疗效的研究中，根据治疗方案不同将患者分为3组，截止数据发表时共纳入初治晚期NSCLC患者79例。疗效结果见表5，且3～4级AEs发生率低，未发生不可预见的AEs [26,27,28]。但对于联合治疗方案，仍需注意不良反应的发生，必要时建议下调药物剂量(参照安全性管理建议)。(2)一项前瞻性随机对照、多中心、Ⅱ期临床试验，旨在评估含铂双药方案治疗失败后，晚期NSCLC患者使用盐酸安罗替尼＋多西他赛对比多西他赛单药治疗的有效性和安全性，截止数据发表时(2020年2月5日)共纳入31例可评估患者，盐酸安罗替尼联合多西他赛组15例，多西他赛单药组16例，疗效分析结果显示，盐酸安罗替尼联合多西他赛组对比多西他赛单药组能够显著延长患者的中位PFS(分别为5.3和2.3个月；HR＝0.42, P<0.05)，两组患者的ORR分别为26.67%和0(P＝0.04)；DCR分别为60.0%和31.25%(P＝0.16)[29]。盐酸安罗替尼联合多西他赛组常见治疗相关AEs为手足综合征、皮肤瘙痒和失眠，多西他赛组常见治疗相关AEs为脱发、便秘和贫血，未发生非预期的AE[29]。

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表5

盐酸安罗替尼联合化疗或靶向或免疫治疗对初治晚期NSCLC患者疗效的影响[26,27,28]

表5

盐酸安罗替尼联合化疗或靶向或免疫治疗对初治晚期NSCLC患者疗效的影响[26,27,28]

组别 例数 ORR(%) DCR(%)
盐酸安罗替尼联合厄洛替尼(A组)a 27 96.2 100.0
盐酸安罗替尼联合化疗(B组)a 30 60.0 96.7
盐酸安罗替尼联合信迪利单抗(C组)b 22 72.7 100.0

注：NSCLC:非小细胞肺癌；aA组和B组数据截至2019年6月30日；　bC组数据截至2019年7月3日；ORR:客观缓解率；DCR:疾病控制率

(四)盐酸安罗替尼治疗SCLC
1．二线治疗后进展或复发的SCLC患者能够从盐酸安罗替尼治疗中获益：

ALTER1202是一项盐酸安罗替尼三线及以上治疗SCLC的随机、双盲和安慰剂对照的多中心Ⅱ期临床试验，结果显示，与安慰剂比较，盐酸安罗替尼单药应用于二线治疗后进展或复发SCLC患者治疗时，患者临床获益显著(表6)[30,31]。ALTER1202研究结果显示，与安慰剂组比较，盐酸安罗替尼组患者PFS延长3.4个月(HR＝0.19, P<0.000 1)，OS延长2.4个月(HR＝0.53, P＝0.002 9)。盐酸安罗替尼单药组和安慰剂组≥3级AEs总体发生率为51.85%和43.59%(P＝0.438 5)，药物相关的≥3级AEs发生率为35.80%和15.38%(P＝0.031 0)；常见AE为高血压、食欲下降、疲乏和手足综合征。盐酸安罗替尼可为二线治疗后进展或复发的SCLC患者带来PFS和OS双重获益[30,31]。另一项前瞻性Ⅱ期临床试验，旨在评估盐酸安罗替尼单药在二线治疗后进展或复发SCLC患者的疗效及安全性，该研究共纳入45例二线治疗后进展或复发的SCLC患者，结果显示，盐酸安罗替尼治疗患者的中位PFS为4.1个月(95% CI为2.5～5.8个月)，中位OS为6.1个月(95% CI为2.2～10.0个月)，DCR和ORR分别为67%和11%[32]。常见AEs为高血压、食欲下降、疲乏和恶心，并未发现不可预期的AE[32]。这项研究结果[32]与ALTER1202的研究结果[30,31]非常相似。这两项研究结果均显示，二线治疗后进展或复发的SCLC患者能够从盐酸安罗替尼单药治疗中获益，且AEs发生率低，安全性可控[30,31,32]。

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表6

ALTER1202研究中盐酸安罗替尼二线治疗后进展或复发的SCLC患者的疗效[30,31]

表6

ALTER1202研究中盐酸安罗替尼二线治疗后进展或复发的SCLC患者的疗效[30,31]

组别 例数 mPFS(月) mOS(月) ORR(%) DCR(%)
盐酸安罗替尼组 81 4.1 7.3 4.9 71.6
安慰剂组 38 0.7 4.9 2.6 13.2
　HR   0.19 0.53 - -
　P值   <0.000 1 0.002 9 1.000 0 <0.000 1

注：SCLC:小细胞肺癌；mPFS:中位无进展生存时间；mOS:中位总生存时间；ORR:客观缓解率；DCR:疾病控制率；-为无数据

2．既往前线放化疗后进展或复发的SCLC患者能够从盐酸安罗替尼治疗中获益：

ALTER1202研究分析了既往前线放化疗患者与盐酸安罗替尼疗效的关系，盐酸安罗替尼组和安慰剂组分别有46例和22例患者接受过前线放化疗，结果显示，与安慰剂比较，盐酸安罗替尼延长患者PFS 4.8个月(分别为5.49和0.69个月；HR＝0.13, P<0.000 1)，OS延长4.6个月(分别为9.49和4.89个月；HR＝0.47, P＝0.038 8)[33]。盐酸安罗替尼为既往前线放化疗后进展或复发的SCLC患者带来了PFS和OS双重获益。

3．基线伴脑转移的进展或复发SCLC患者可尝试使用盐酸安罗替尼：

ALTER1202研究的亚组分析结果显示，与安慰剂组比较(安罗替尼组和安慰剂组患者例数分别为22和9例)，接受盐酸安罗替尼治疗的三线及以上基线伴脑转移患者获得了与总体人群一致的结果，显著延长了PFS(分别为3.8和0.8个月；HR＝0.15, P＝0.000 5)和OS(分别为6.1和2.6个月；HR＝0.26, P＝0.006 1)[34]。盐酸安罗替尼的安全性和耐受性良好，发生率≥20%的AEs主要为食欲减低、体重降低、白细胞计数降低和高甘油三酯血症[34]。

(五)禁忌证

中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能不全患者、妊娠期以及哺乳期妇女禁用盐酸安罗替尼[17]。

(六)合并用药及饮食注意事项

建议避免与CYP1A2和CYP3A4诱导剂及抑制剂合用：盐酸安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢，CYP3A4/5诱导剂(利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英和卡马西平或苯巴比妥等)和CYP1A2诱导剂(孟鲁司特、奥美拉唑和莫雷西嗪等)等均可能加快盐酸安罗替尼代谢，降低其血浆浓度。CYP3A4/5强抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦和利托拉韦等)和CYP1A2强抑制剂(环丙沙星、依诺沙星和氟伏沙明)等则可能减慢盐酸安罗替尼代谢，增加其血浆浓度[17]。

柑橘、杨桃、葡萄柚和葡萄柚汁会影响细胞色素P450活性，应避免合用。

二、使用盐酸安罗替尼的安全性管理建议
(一)盐酸安罗替尼不良反应概述

本共识所列不良反应类型主要参照了22项盐酸安罗替尼临床试验中1 788例患者的不良反应发生情况，其中发生率≥10%的不良反应包括高血压、疲乏、手足皮肤反应、高甘油三酯血症、蛋白尿、腹泻、食欲下降、TSH升高、高胆固醇血症和甲状腺功能减退等[17]。盐酸安罗替尼的不良反应多数可通过调整剂量、暂停给药及对症处理得到控制。

(二)剂量调整的一般原则和方法

建议根据盐酸安罗替尼治疗过程中出现不良反应的程度(美国国家癌症研究所常见药物不良反应分级标准4.0版)[35]和患者治疗获益情况进行延迟给药和(或)剂量调整(表7)。肝功能异常、出血、蛋白尿等不良反应处理参考其相对应的剂量调整原则。

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表7

盐酸安罗替尼不良反应剂量调整一般原则[35]

表7

盐酸安罗替尼不良反应剂量调整一般原则[35]

不良反应级别 给药时间 剂量调整
0～2级 按时给药 不改变
3级 暂停用药，待不良反应恢复至<2级 下调1个剂量后继续给药ab
4级 暂停用药，待不良反应恢复至<2级 下调1个剂量后继续给药ab，或根据医师判断考虑永久停药

注：a如2周后仍未恢复，则考虑永久停药；　b第1次剂量调整为10 mg每天1次，第2次剂量调整为8 mg每天1次

(三)需要特别关注的不良反应
1．高血压：

抗血管生成药物引起高血压的机制目前尚未明确，可能的机制有：(1)一氧化氮和前列腺素I2产生减少[36]；(2)微血管网络稀疏[37,38]；(3)内皮素1分泌增多[39]；(4)活性氧合成增多[39,40]。高血压是安罗替尼最常见的不良反应，各项研究共报告发生高血压1 005例(56.2%)，其中3～4级245例(13.7%)。高血压多在服药后2周内出现，为持续性，且不随用药连续2周停药1周的给药周期波动。ALTER0303亚组分析结果提示，使用盐酸安罗替尼发生高血压的患者预后可能更优[41]。

防治建议：患者宣教，监测血压。对于无应用降压药指征的1级高血压，可进行生活方式干预，包括减少钠盐摄入、控制体重、戒烟、限制饮酒、体育运动和减轻精神压力[42]；2级及以上程度高血压建议进行医疗干预(表8)。

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表8

盐酸安罗替尼治疗期间高血压干预建议

表8

盐酸安罗替尼治疗期间高血压干预建议

分级 症状 防治建议
1级 高血压前期(收缩压120～139 mmHg，舒张压80～89 mmHg) 无使用降压药指征，仅监测血压；生活方式干预
2级 第一阶段高血压(收缩压140～159 mmHg，舒张压90～99 mmHg)，需要医学干预；反复或持久的(≥24 h)、有症状的收缩压增加>20 mmHg；既往在正常范围内，增加至>140/90 mmHg 需要单药治疗同时监测血压；可使用噻嗪类利尿剂、ACEI、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂(ALTER0303研究中，多数使用噻嗪类利尿剂)
3级a 第二阶段高血压(收缩压≥160 mmHg，舒张压≥100 mmHg) 对症治疗，通常为>1种降压药物治疗或需要较以前更为增强的治疗。可选择噻嗪类利尿剂与ACEI或β-受体阻滞剂或钙离子通道阻滞剂进行治疗
4级a 危及生命(如恶性高血压，一过性或持久性神经损伤，高血压危象)需要紧急治疗 紧急干预，可静脉应用硝普钠或钙离子通道阻滞剂进行降压，积极治疗相关并发症；一旦出现高血压危象，应永久性终止盐酸安罗替尼的使用
5级 死亡 无

注：a当发生3～4级高血压(收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg)应暂停用药；如恢复用药后再次出现3～4级高血压，应下调1个剂量后继续用药。如3～4级高血压持续，建议停药。出现高血压危象的患者应立即停用盐酸安罗替尼并去心内科就诊；ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂；1 mmHg＝0.133 kPa

既往罹患高血压的患者开始盐酸安罗替尼治疗前应充分控制血压，治疗过程中应常规监测血压；用药6周内每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或出现头痛、头晕症状时，应及时就诊并接受降压药物治疗，必要时暂停盐酸安罗替尼治疗或进行剂量调整[17]。

2．手足皮肤反应：

抗血管生成治疗导致手足皮肤反应的发病机制，可能是药物同时抑制VEGFR和PDGFR信号传导通路，破坏手足受压部位血管的修复机制[43]。有研究显示，发生手足皮肤反应743例(41.6%)，其中3～4级67例(3.8%)；手足皮肤反应多在安罗替尼给药2周内出现，表现为手足掌底部位皮肤肿胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现，常伴有疼痛，进行对症治疗后常可减轻或缓解[17]。ALTER0303研究亚组分析结果显示，使用盐酸安罗替尼发生手足皮肤反应的患者可能预后更优[41]。

防治建议：在使用盐酸安罗替尼治疗期间，若出现手足皮肤反应，需根据其严重程度采用支持治疗或其他治疗措施[44]积极对症治疗，具体防治建议见表9。

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表9

盐酸安罗替尼手足皮肤反应分级及干预建议

表9

盐酸安罗替尼手足皮肤反应分级及干预建议

分级 症状 防治建议
1级 无痛性轻微皮肤改变或皮肤炎(如红斑、水肿、角化过度) 常无需支持治疗
2级 痛性皮肤改变(如剥落、水泡、出血、肿胀、角化过度)；影响工具性日常生活活动 ≥2级不良反应患者考虑应用以下对症支持治疗：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。
3级 重度皮肤改变(剥落、水泡、出血、水肿、角化过度)，伴疼痛；影响个人日常生活活动 应对症支持治疗，待恢复至<2级后，下调1个剂量(2 mg)继续用药。如不良反应仍持续则停药

注：如若发生≥2级手足皮肤不良反应，根据患者的实际情况，由医师判断是否请专科会诊

3．出血：

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)信号传导通路通过与多条信号传导通路之间形成复杂的交互作用而调控内皮细胞多方面的功能。因此，抑制VEGF信号传导通路可能导致新生血管形成受损、血小板-内皮细胞间相互作用紊乱以及凝血系统和血小板活化系统受阻，从而降低伤口愈合能力，增加出血风险[35]。各项研究共报告发生咯血138例(7.7%)，其中12例(1.0%)为3～4级咯血，3例(0.2%)因大咯血导致死亡[17]。值得注意的是，虽然在ALTER0303研究和ALTER1202研究中，盐酸安罗替尼并未显著增加肺癌患者≥3级咯血的发生率，但由于咯血后果的严重性，必须高度重视，用药时应密切关注相关症状[20,31]。

其他出血事件包括：鼻衄75例(4.2%)，其中3～4级2例(0.1%)。齿龈出血52例(2.9%)，其中3～4级1例(0.1%)。喉部出血11例(0.7%)。上消化道出血15例(0.8%)，其中3～4级6例(0.3%)，2例(0.1%)死亡。下消化道出血33例(1.9%)，其中3～4级4例(0.2%)，1例(0.1%)死亡。肺出血4例(0.2%)，其中1例(0.1%)死亡。脑出血6例(0.3%)，其中3～4级4例(0.2%)，1例(0.1%)死亡。指(趾)甲下淤血变色30例(1.7%)。阴道出血11例(0.6%)，均为1～2级[17]。

防治建议：对于高出血风险患者，如存在出血风险、出血迹象或病史、用药前4周内出现≥3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡、骨折、6个月内发生过动(静)脉血栓事件，如脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作)、深静脉血栓、肺栓塞及接受抗凝治疗者，应在医师指导下慎用盐酸安罗替尼；具有出血风险、凝血功能异常患者亦应慎用盐酸安罗替尼。治疗期间应密切监测凝血酶原时间和国际标准化比率，出现1级出血事件，如鼻出血、牙龈出血等，可进行标准治疗；出现2级出血事件应暂停用药，如2周内能恢复至2级以下，则将盐酸安罗替尼下调1个剂量继续用药；如未能恢复至2级以下或调整剂量后再次出现，则应考虑永久停药。一旦出现≥3级的出血事件，则永久停药(表10)。

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表10

盐酸安罗替尼出血不良反应分级及干预建议

表10

盐酸安罗替尼出血不良反应分级及干预建议

分级 症状 防治建议
1级 轻症，无需治疗 维持原有剂量
2级 有症状，需要治疗或轻微止血治疗 积极处理出血症状；延迟给药，2周内能恢复至<2级，降低1个剂量水平继续用药；如不良反应仍持续则停药
3级 需要输血、介入治疗、内镜、手术或放射治疗 紧急医学干预，永久性终止用药
4级 威胁生命，需要紧急治疗 紧急医学干预，永久性终止用药
5级 死亡 无
4．蛋白尿：

蛋白尿是抗血管生成药物治疗较为常见的不良反应，大约40%的患者会产生无症状性蛋白尿[44]。抗VEGF治疗引起蛋白尿的机制尚不确定，推测VEGF信号传导通路受到抑制后可能破坏肾小球滤过屏障，影响肾小球滤过功能。此外，肾小球内皮细胞受损及增殖降低引起肾病综合征和血栓性肾小球微血管病变，同样会导致蛋白尿的发生[45]。各项研究共报告发生蛋白尿624例(34.9%)，其中3～4级42例(2.4%)[17]。

防治建议：建议患者每6周检查尿常规，对连续2次尿蛋白≥＋＋者需进行24 h尿蛋白测定，根据不良反应严重程度采取包括暂停用药、剂量调整和永久停药等处理措施(表11)。肾功能不全的患者应在医师指导下慎用盐酸安罗替尼并密切监测。

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表11

盐酸安罗替尼蛋白尿不良反应分级及干预建议

表11

盐酸安罗替尼蛋白尿不良反应分级及干预建议

分级 症状 防治建议
1级 尿常规检查示尿蛋白＋或24 h尿蛋白定量检测<1.0 g 维持原有剂量
2级 (1)尿常规检查示尿蛋白＋＋，但24 h尿蛋白定量检测在1.0～2.0 g(不含2.0 g)；(2)尿常规检查示尿蛋白＋＋或以上，24 h尿蛋白定量检测在2.0～3.5 g(不含3.5 g) (1)维持原有剂量，积极治疗并监测尿常规(每周1次)；必要时请肾内科医师会诊；(2)延迟给药；积极治疗，必要时请肾内科医师会诊，2周内恢复至<2级，后续用药降低1个剂量水平；第3次出现须永久性终止用药
3级 24 h尿蛋白定量≥3.5 g 延迟给药；积极治疗，必要时请肾内科医师会诊；2周内恢复至<2级，后续用药降低1个剂量水平；第3次出现须永久性终止用药
5．胃肠道反应：

目前对于抗血管生成药物导致腹泻的机制尚未完全阐明，可能与药物进入胃肠道后吸收时间较长、药物在代谢过程中酸碱度随时间变化直接刺激胃肠道黏膜等相关[44,46,47]。各项研究共报告发生腹泻613例(34.3%)，其中3～4级30例(1.7%)。腹痛482例(27.0%)，其中3～4级22例(1.2%)。恶心234例(13.1%)，其中3～4级2例(0.1%)。呕吐245例(13.7%)，其中3～4级7例(0.4%)。腹胀107例(6.0%)，其中3～4级3例(0.2%)。肠梗阻26例(1.5%)，其中3～4级20例(1.1%)[17]。

防治建议：针对不良反应的程度可选择观察或者对症进行药物处理。若在盐酸安罗替尼治疗期间发生3～4级胃肠道反应，建议暂停盐酸安罗替尼治疗，及时就诊；如恢复用药后再次出现3～4级不良反应，可下调1个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停用盐酸安罗替尼。

6．牙龈口腔肿痛：

目前，对于抗血管生成药物导致牙龈口腔肿痛的机制尚未完全阐明，可能与VEGFR通路抑制引起口腔上皮的正常修复能力减弱有关[48,49]。各项硏究共报告发生口腔黏膜炎203例(11.4%)，其中3～4级12例(0.7%)。牙痛216例(12.1%)，其中3～4级3例(0.2%)。口腔溃疡65例(3.6%)，其中3～4级2例(0.1%)。口腔疼痛32例(1.8%)，均为1～2级[17]。

防治建议：针对牙龈口腔肿痛，应保持口腔清洁、注意控制疼痛，减少多重感染，阻止口腔黏膜炎进一步加重。可推荐使用包括含利多卡因、碳酸氢钠或氯己定等含漱剂或相应的涂剂对症处理，促进愈合。注意均衡营养和水的摄取，个性化膳食，避免热、辛辣食物，禁烟酒，禁用含酒精的含漱剂。必要时可到口腔科就诊。发生牙龈口腔肿痛时，可釆取包括暂停用药、下调1个剂量直至永久停药措施。

7．高脂血症：

目前对于盐酸安罗替尼导致高脂血症的机制尚不清楚。各项研究共报告高甘油三酯血症642例(35.9%)，其中3～4级73例(4.1%)。高胆固醇血症503例(28.1%)，其中3～4级9例(0.5%)。低密度脂蛋白升高249例(13.9%)，其中3～4级10例(0.6%)[17]。

防治建议：服用盐酸安罗替尼期间出现高脂血症的患者建议调整为低脂饮食。2级或更高级别的高胆固醇血症(≥775 mmol)，或2级或更高级别的高甘油三酯血症(≥2.5×正常值上限)，应在专科医师指导下使用降血脂类药物治疗。

8．疲乏：

疲乏常与肿瘤本身和抗肿瘤治疗相关，同时可受多种因素影响，例如：合并药物治疗、甲状腺功能减退、合并症、心力衰竭、疼痛、疾病进展、炎症、中枢或周围神经肌肉病变和自主神经病变等。疲乏通常并非仅由药物不良反应所致，因此应针对病因对症处理。

甲状腺功能减退是引起疲乏的重要因素之一[50]，各项硏究共报告发生甲状腺功能减退症381例(21.3%)，其中3～4级4例(0.2%)；13例(0.73%)因为甲状腺功能减退症而暂停盐酸安罗替尼治疗。甲状腺功能亢进症39例(2.2%)，均为1～2级，未发生因甲状腺功能亢进症而暂停安罗替尼治疗。血TSH升高541例(30.3%)，其中3～4级4例(0.2%)。

防治建议：患者应在初次用药前检查甲状腺功能，基础甲状腺功能异常的患者在接受盐酸安罗替尼治疗之前应给予相应的标准治疗。所有患者在接受盐酸安罗替尼治疗时应密切监测甲状腺功能减退的症状和体征，包含畏寒、食欲下降和水肿等；对有甲状腺功能不全症状或体征的患者，建议检查甲状腺功能；对于在盐酸安罗替尼治疗期间出现甲状腺功能减退的患者，建议内分泌专科就诊接受规范治疗。若发生3～4级甲状腺功能减退，建议暂停盐酸安罗替尼治疗；如恢复用药后再次出现，可下调1个剂量后继续用药，每3～6周进行甲状腺功能检查，如不良反应仍持续，则建议停药。

ALTER0303和ALTER1202研究结果均提示，盐酸安罗替尼可维持患者的生活质量[51,52]，所致的不良反应经过恰当的支持治疗或剂量调整后，大多是可控的。患者宣教、按时随访、早期发现和积极干预是处理盐酸安罗替尼所致不良反应的关键。多学科参与的管理模式对于盐酸安罗替尼所致不良反应的管理同样非常重要，有助于提高管理水平，保证患者用药安全。

三、结语

盐酸安罗替尼三线及以上治疗晚期肺癌的有效性及安全性已经在临床研究中得到了肯定，进一步的研究结果还提示，晚期NSCLC患者使用盐酸安罗替尼，无论EGFR基因型、病理组织学类型、老年人、基线有脑转移以及前线不同治疗方案的患者均可获益[21,22,23,24,25]。二线治疗后进展或复发的SCLC患者，能够从盐酸安罗替尼治疗中获益[30,31,32]；前线放化疗及基线有脑转移的SCLC患者，使用盐酸安罗替尼也可带来临床获益[33,34]。盐酸安罗替尼可维持晚期肺癌患者的生活质量，为晚期肺癌患者提供了新的治疗选择。受限于临床研究严格的纳入排除标准和医学干预，相关结果并不能全面、准确地反映盐酸安罗替尼在真实世界中治疗晚期肺癌患者的情况。有关盐酸安罗替尼治疗的优势人群、剂量调整办法、不良反应的类型和程度以及相应的防治措施等，均需要不断地积累经验，以期在提高患者疗效的同时降低用药风险。

专家组顾问　孙燕(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科　抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室)、廖美琳(上海交通大学附属胸科医院呼吸内科)

专家组组长(按姓氏汉语拼音字母排序)　程颖(吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科)、韩宝惠(上海交通大学附属胸科医院呼吸内科)、李凯(天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科　天津市肿瘤研究所)、石远凯(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科　抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室)

专家组成员(按姓氏汉语拼音字母排序)　常建华(复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、陈军(天津医科大学总医院肺部肿瘤外科)、陈骏(大连医科大学附属第二医院胸部肿瘤一科)、陈理明(汕头大学医学院第一附属医院肿瘤科)、陈岩菊(海南省人民医院肿瘤内科)、陈颖兰(江西省肿瘤医院胸部肿瘤内科)、丁翠敏(河北医科大学第四医院呼吸内科)、董坚(云南省肿瘤医院内一科)、方健(北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科)、冯继锋(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)、郭其森(山东省肿瘤医院内科)、胡成平(中南大学湘雅医院肿瘤科)、胡春宏(中南大学湘雅二医院肿瘤科)、胡晓桦(广西医科大学第一附属医院肿瘤内科)、黄诚(福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科)、黄建瑾(浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科)、焦顺昌(解放军总医院肿瘤内科)、金发光(空军军医大学唐都医院呼吸与重症监护医学科)、李宝兰(首都医科大学附属北京市胸科医院综合科)、李恩孝(西安交通大学第一附属医院肿瘤内科)、刘安文(南昌大学第二附属医院肿瘤科)、刘华(甘肃省人民医院呼吸科)、刘基巍(大连医科大学附属第一医院肿瘤一科)、刘晓晴(解放军总医院第五医学中心肺部肿瘤科)、刘云鹏(中国医科大学附属第一医院肿瘤内科)、柳江(新疆维吾尔自治区人民医院肿瘤科)、马智勇(郑州大学附属肿瘤医院　河南省肿瘤医院内科)、石建华(临沂市肿瘤医院内二科)、束永前(江苏省人民医院肿瘤科)、宋霞(山西省肿瘤医院呼吸二科)、宋勇(东部战区总医院呼吸科)、王东林(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤科)、王晶(天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科　天津市肿瘤研究所)、王启鸣(郑州大学附属肿瘤医院　河南省肿瘤医院内科)、王秀问(山东大学齐鲁医院肿瘤中心化疗科)、王哲海(山东省肿瘤医院内科)、王子平(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胸部肿瘤内一科)、邬麟(湖南省肿瘤医院胸部内二科)、吴国明(陆军军医大学新桥医院呼吸科)、吴密璐(青海大学附属医院肿瘤内科)、伍钢(华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心)、肖文华(解放军总医院第一附属医院肿瘤内科)、许建萍(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科　抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室)、杨磊(甘肃省肿瘤医院呼吸肿瘤内科)、于雁(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院呼吸肿瘤内科)、余萍(四川省肿瘤医院临床研究标准化治疗病区)、张翠英(内蒙古自治区人民医院肿瘤内科)、张贺龙(空军军医大学唐都医院肿瘤内科)、张力(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)、张树才(首都医科大学附属北京胸科医院　北京市结核病胸部肿瘤研究所肿瘤内科)、赵君慧(青海大学附属医院肿瘤内科)、赵琼(浙江树人大学树兰国际医学院附属树兰医院胸部肿瘤科)、赵怡卓(上海交通大学附属胸科医院呼吸内科)、周建英(浙江大学附属第一医院呼吸内科)

学术秘书　姜时雨(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科　抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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