结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)是一种以全身多器官血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipomas，AML)病变为特征的常染色体显性遗传性疾病。TSC几乎可以累及人体所有的器官和系统，最常见的是皮肤、脑、肾脏、肺和心脏的良性肿瘤，由于正常实质被多种类型细胞结构所替代，导致相应器官或系统出现功能障碍。TSC新生儿发病率为1/6 000～1/10 000[1]。1880年法国医学家Bourneville报道1例存在癫痫、偏瘫和精神异常的15岁女孩尸检结果，推测大脑皮层的结节性硬化改变是导致癫痫发作的原因，并以此命名为"脑回结节性硬化"，因此该病也被称为Bourneville病[1]。
1908年Berg首次报道了TSC具有遗传特性[1]，1935年Gutherh和Penrose提出TSC是常染色体显性遗传性疾病[2]。1987年，Fryer等[3]通过对19个家系患者的26个多态性位点标记的连锁分析，确定了TSC的第1个致病基因TSC1，定位于染色体9q34.3，含有23个外显子，总长度为50 kb，编码相对分子质量为130 000、由1 164个氨基酸组成的AML蛋白。随后一些家系分析结果表明，部分TSC患者与染色体9q34.3区域并不相连锁，提示TSC致病基因位点存在差异性。1992年Kandt等[4]最终确定了TSC的第2个致病基因TSC2，定位于16p13.3，含有41个外显子，总长度45 kb，编码相对分子质量为190 000、由1 784个氨基酸组成的马铃薯球蛋白。
TSC1或TSC2基因突变后激活下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路，正常细胞中mTOR通路可调节基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成等生物过程，影响细胞生长、增殖、分化、凋亡、自噬等生命活动。在多数肿瘤中，都存在mTOR通路的活化，mTOR的活化会导致细胞生长和增殖失控，从而导致肿瘤的发生。TSC2基因突变容易引起严重的肾血管平滑肌脂肪瘤(renal angiomyolipomas，RAML)、肾囊肿并增加肾癌进展的风险，因而TSC2基因突变型比TSC1突变型临床表现更严重[5,6]。
TSC的诊断采用2012年6月第2届国际TSC共识会议诊断标准[7],这是针对1998年第1届国际TSC共识会议所提出的临床诊断标准的一个升级版。
检测到TSC1或TSC2基因致病性突变可以确诊为TSC。致病性突变包括明确导致TSC1或TSC2蛋白质功能失活的突变(如框移突变或无义突变)、蛋白合成受阻的突变(如大片段基因缺失)、或影响蛋白质功能的错义突变(评估网址：http：//www.LOVD.nl/TSC1，http：//www.LOVD.nl/TSC2)。其他类型的TSC1或TSC2基因突变，若无明确对蛋白质功能的影响则不能确诊TSC。值得注意的是，应用传统的基因检测方式有10%～25%的TSC患者无法检出基因突变，因此，基因检测阴性不能排除TSC。
TSC的临床特征分为主要特征(图1)和次要特征(图2)。患者具有2个主要特征或1个主要特征＋2个以上次要特征可确诊为TSC，仅有RAML和淋巴管肌瘤病(lymphangiomyomatosis，LAM)两个主要特征，无其他特征不能确诊为TSC；患者具有1个主要特征或2个次要特征为可疑诊断。
A．色素脱失斑(箭头所示)；B.血管纤维瘤；C.头部纤维斑块；D.指(趾)甲纤维瘤；E.鲨革斑；F.视网膜血管平滑肌脂肪瘤；G.皮质发育不良(箭头所示)；H.室管膜下结节；I.室管膜下巨细胞星形细胞瘤；J.心脏横纹肌瘤(箭头所示)；K.淋巴管肌瘤病；L.肾血管平滑肌脂肪瘤
A．"斑斓"皮损；B.牙釉质点状凹陷(箭头所示)；C.口腔纤维瘤；D.视网膜色素斑(箭头所示)；E.非肾血管平滑肌脂肪瘤；F.多发性肾囊肿
主要特征包括：
1．色素脱失斑(≥3处，最小直径5 mm)；
2．血管纤维瘤(≥3个)或头部纤维斑块；
3．指(趾)甲纤维瘤(≥2个)；
4．鲨革斑；
5．多发性视网膜AML；
6．皮质发育不良(包括皮质结节和脑白质放射状移行线)；
7．室管膜下结节；
8．室管膜下巨细胞星形细胞瘤；
9．心脏横纹肌瘤；
10．LAM；
11．RAML(≥2个)。
次要特征包括：
1．"斑斓"皮损；
2．牙釉质点状凹陷(>3处) ；
3．口腔纤维瘤(≥2个) ；
4．视网膜色素斑；
5．非RAML；
6．多发性肾囊肿。
专家共识：推荐采用第2届国际TSC共识会议诊断标准，对于疑似诊断病例或因科学研究要求可对患者进行基因检测，对于其他确诊病例可根据情况建议进行基因检测。
TSC累及肾脏可表现为RAML、多发肾囊肿及肾癌。RAML可见于70%～80%的成年TSC患者，常为双侧、多发病变，肿瘤大小及数量随年龄增长而逐渐增加，从而出现腹部巨大肿块、阵发性或持续性腹痛，甚至发生急性腹膜后大出血，严重者可造成低血容量休克甚至死亡，少数患者可出现肾功能不全、尿毒症等终末期肾病，是TSC成年患者最常见的致死原因。TSC－RAML的主要特点是双侧病变、多发、肾脏结构改变，极易导致出血和肾功能损害，这些都与散发的RAML不同[8]。
RAML的诊断主要依靠影像学检查。超声检查价廉易得，典型的图像表现为强回声光团，界限清楚，内部回声不均匀，但也可因肿瘤继发出血或液化、肿瘤内成分比例不同而导致图像表现为低回声、无回声或混合回声等。CT检查表现为大小不等、多房状、有分隔、边缘清晰的低密度脂肪成分，有条索状组织存在。CT值一般为－40～－20 HU，CT值<－10 HU可认为有脂肪组织存在，如有出血或脂肪成分较少，其密度增加，CT值为20～60 HU，增强扫描可不均匀强化，但乏脂肪RAML具有强化均匀和持续的特点。MRI检查RAML中的脂肪成分T1加权像显示高信号，T2加权像显示低信号，压脂序列有助于与腹膜后脂肪鉴别。专家组推荐平扫MRI为诊断及随访TSC－RAML的首选影像学检查。
TSC－RAML临床分级推荐采用荷兰乌得勒支大学医学中心的分级标准[9]，MRI或腹部增强CT检查评估患者RAML的大小、数目及肾脏形态，TSC－RAML临床分级依据表1进行评估。
RAML的临床分级标准
RAML的临床分级标准
| 分级 | RAML数目(个) | RAML大小(cm) | 肾脏解剖形态 |
|---|---|---|---|
| 0级 | 无法评估a | 无法评估a | 正常 |
| 1级 | ≤5 | 1.0～3.5 | 正常 |
| 2级 | >5 | 1.0～3.5 | 正常 |
| 3级 | ≤5 | 至少1个直径≥3.5 | 解剖结构完整 |
| 4级 | >5 | 1～4个直径≥3.5 | 解剖结构完整 |
| 5级 | >5 | 至少5个直径≥3.5 | 解剖结构尚可辨认 |
| 6级 | >5 | 至少1个直径≥5.0 | 解剖结构不能辨认 |
注：RAML为肾血管平滑肌脂肪瘤；aCT或MRI检查无法评估最大直径<1.0 cm的RAML病灶
TSC－RAML治疗的总体原则是最大限度地保留肾脏功能，延长患者生存时间。主要治疗方法包括：观察等待、药物治疗、动脉栓塞和手术。
观察等待是一种非药物、非手术的治疗措施，包括患者疾病教育、生活方式指导、定期监测等。由于TSC－RAML组织学上是良性的，虽然其中上皮样AML具有潜在恶性可能，但其发展过程较难预测，并非所有患者均会出现肿瘤破裂出血，因此对于部分低分级患者，观察等待可以是一种合适的处理方式，尤其是肿瘤直径<3 cm、无明显不适症状的未成年患者。
长期以来，散发RAML干预标准为肿瘤直径≥4 cm、有症状、疑似恶性肿瘤及育龄妇女中的RAML[10]。RAML直径≥4 cm后破裂出血的风险显著增加，但是近年也有研究证实对于散发性RAML，即使肿瘤直径≥4 cm，由于生长速度较慢，也可采取主动监测的方式[11]。但对于TSC－RAML患者来说，仍需密切监测肿瘤的爆发性增长及恶性潜能[12]。与散发RAML患者相比，TSC－RAML患者的肿瘤生长速度显著快于散发患者。乏脂肪RAML在TSC中并不常见，但是如果怀疑或病灶生长速度>0.5 cm/年，则需要穿刺活检。
专家共识：TSC－RAML治疗的根本目的在于保留现有肾单位及肾功能。观察等待也是肿瘤直径<3 cm、无明显不适症状的未成年患者的首选治疗方式。
2012年国际TSC委员会推荐mTOR抑制剂作为治疗TSC－RAML的一线治疗方案。目前，依维莫司是国内外唯一获得批准用于治疗TSC－RAML的mTOR抑制剂。
EXIST－2为一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床试验，纳入118例TSC－RAML或LAM－RAML患者，以2∶1的比例将患者随机分为依维莫司组(79例，10 mg/d)和安慰剂组(39例)，以目标RAML体积缩小>50%为主要研究终点。该研究2011年7月30日的数据显示，依维莫司组有效率为42%，而安慰剂组为0。依维莫司治疗24周时，55%(39/71)的患者RAML体积较基线水平减小>50%，安慰剂组为0；依维莫司组80%(57/71)的患者RAML体积较基线水平减小>30%，安慰剂组为3%(1/33)[13]。2016年，EXIST－2研究小组再次更新临床研究数据至2013年5月1日，结果显示依维莫司组在平均口服药物28.9个月时，54%的患者RAML体积缩小>50%；治疗96周时，RAML体积缩小>30%和>50%的患者比例分别为81.6%和64.5%[14]。EXIST－2研究小组发现血浆中血管内皮生长因子D(vascular endothelial growth factor D，VEGF－D)和Ⅳ型胶原(collagen type Ⅳ，COL－Ⅳ)不仅与TSC－RAML患者基线RAML体积相关，还可以作为监测依维莫司疗效的指标[13]。
依维莫司治疗TSC－RAML期间应主动监测患者的肿瘤生长状况、血压和肾功能，最初每6～8周监测1次，直到患者无明显不良反应，然后每3～4个月监测1次。有择期手术时，术前1周应停止治疗，术后1周继续治疗。TSC患者合并高血压时首选活化控制基因转录的激酶RAS抑制剂，当使用mTOR抑制剂时避免使用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)类药物。虽然患者在EXIST－2试验中治疗时间长达3年，但依维莫司治疗的最佳持续时间仍不清楚，需要进一步研究。
专家共识：对TSC－RAML治疗推荐口服依维莫司10 mg，1次/d。定期监测患者血药浓度，每3～6个月进行MRI或CT检查，以评估靶病灶大小变化情况。
TSC－RAML最大肿瘤直径<3 cm者肿瘤增长较缓慢，一般没有必要行介入动脉栓塞等有创性治疗；50%～60%的瘤体直径>3 cm者可出现自发性出血，甚至突发腹膜后大出血导致死亡[15]。选择性肾动脉栓塞是目前控制RAML活动性出血和预防瘤体破裂出血的首选治疗手段。Ewalt等[16]报道经导管栓塞治疗16例TSC－RAML的长期疗效，共行18次栓塞治疗27个肿瘤，术中未发生并发症，术后11例发生栓塞后综合征，随访3～9年，16例肿瘤体积均有不同程度缩小，未出现出血和肾衰竭。相对于散发性RAML患者，TSC－RAML患者行选择性肾动脉栓塞治疗术后复发率明显增高，且对肾功能可能有一定损伤。
RAML的大小并不是评价出血风险的唯一因素，还需考虑肿瘤的血管富集及脂肪含量。肿瘤内部是否存在直径>5 mm的微小动脉瘤也是需要评估的因素。对于脂肪含量较多和血管富集较少的RAML，栓塞后的肿瘤缩小效果并不是很理想。2012年国际TSC委员会推荐选择性肾动脉栓塞作为TSC－RAML破裂出血的首选治疗方式[1]，并在栓塞后使用类固醇激素，应尽可能避免施行肾切除术或肾部分切除术等损失肾单位的手术。
专家共识：推荐选择性动脉栓塞为TSC－RAML破裂出血的首选治疗方案。
对于mTOR抑制剂治疗无效或进展的TSC－RAML、具有恶性潜能的上皮样AML以及部分单个巨大的TSC－RAML患者，手术治疗是一种有效的选择。对于部分破裂出血风险较高的TSC－RAML的患者，局部射频及微波消融治疗也可采用，但是对于术后远期肾脏功能评估的试验数据目前尚不多。除因大量出血需进行抢救性手术外，应尽量避免肾切除术等导致肾功能不全或尿毒症的手术。
执笔专家：张玉石
参与讨论和审定专家(按单位汉语拼音排序)：北京大学第一医院泌尿外科(何志嵩)，第二军医大学附属长征医院泌尿外科(王林辉)，第四军医大学附属西京医院泌尿外科(武国军、袁建林)，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科(施国海、叶定伟)，复旦大学附属中山医院泌尿外科(郭剑明)，华中科技大学同济医学院附属同济医院(胡志全)，山东大学齐鲁医院泌尿外科(史本康)，山东省肿瘤医院(边家盛)，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科(张进)，天津医科大学肿瘤医院泌尿肿瘤科(姚欣)，中国人民解放军总医院泌尿外科(郭刚、张旭)，中国医科大学附属第一医院泌尿外科(孔垂泽)，中国医学科学院北京协和医院泌尿外科(李汉忠、张玉石)，中山大学附属第一医院泌尿外科(陈凌武)，中山大学附属肿瘤医院泌尿外科(韩辉、周芳坚)，中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科(姚友生)
