绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识
中华肿瘤杂志, 2015,37(7) : 554-558. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2015.07.016

绝经后乳腺癌患者与同龄健康女性相比,骨丢失进一步加速,骨折风险升高,使得病残率和死亡率增加。绝经后乳腺癌患者具有骨丢失的多个危险因素,例如化疗和应用芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor,AI)治疗等。AI能够明显改善乳腺癌患者的生存率,但同时也降低雌激素水平,因此,会加速患者的骨丢失,增加骨折风险。随着AI在乳腺癌辅助治疗中的广泛应用,以及乳腺癌患者生存期的延长,应用AI的患者骨丢失的管理也越来越重要。来自全国各地乳腺外科、肿瘤内科、骨科、内分泌科和妇科的多学科知名专家组于2013年讨论并起草了《应用芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的预防诊断和处理共识》。由于全球临床医师和专家对绝经后乳腺癌骨安全(骨丢失、骨质疏松、骨折)问题的重视和认识的不断加深,且2014年底SOFT研究进一步报道了经卵巢抑制的绝经前乳腺癌患者骨安全问题。因此,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会于2015年组织乳腺癌骨安全相关多学科的专家共同讨论对2013年《应用芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的预防诊断和处理共识》进行修订,并更新为《绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识》,以规范绝经后早期乳腺癌骨安全的综合管理。

一、背景
1.绝经后乳腺癌患者骨丢失的特点:

在女性一生中,循环雌激素水平随年龄发生动态的变化,包括在月经初潮时升高,在绝经后降低。在绝经后雌激素水平降低的影响下,自然绝经女性的骨密度(bone mineral density,BMD)每年下降1.9%[1],并出现骨量减少及骨组织结构变化,使得骨质疏松及骨折的风险显著增加。与健康绝经女性的骨丢失比较,绝经后乳腺癌患者由于治疗的作用,其骨丢失加速,并导致骨折的风险进一步增加[2]。乳腺癌患者的髋骨骨折风险较健康女性对照人群显著增加(HR=1.55,95% CI为1.13~2.11),跌倒风险亦显著增加(HR=1.15,95% CI为1.06~1.25)[3]

2.骨丢失对绝经后乳腺癌患者生活质量的影响:

骨质疏松相关的骨强度下降,显著增加了骨质疏松性骨折(脆性骨折)发生的风险,即在受到轻微创伤或日常活动中即可发生骨折,骨折的常见部位有脊柱、髋骨和前臂[1,4,5]。骨质疏松性骨折的危害很大,可导致患者的病残率和死亡率升高。如发生髋部骨折1年之内,死于各种并发症者达20%;约50%的生存者致残,生活不能自理,生活质量明显下降。此外,骨质疏松症和骨质疏松性骨折的治疗和护理需要投入巨大的人力和物力,费用高昂,造成沉重的家庭、社会负担[4]

3.AI和绝经后乳腺癌患者骨丢失的临床研究:

随着AI在绝经后乳腺癌患者中的应用日趋广泛和深入,AI在绝经后乳腺癌治疗中的重要性已超过他莫昔芬[6]。接受AI治疗的女性乳腺癌患者,其内源性雌激素水平的下降促进了破骨细胞形成和骨吸收[7]。有关AI用于绝经后乳腺癌患者辅助治疗的多个临床试验显示,使用AI将增加骨折风险[8,9,10,11,12](表1)。

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表1

芳香化酶抑制剂治疗绝经后乳腺癌患者骨折发生的风险

表1

芳香化酶抑制剂治疗绝经后乳腺癌患者骨折发生的风险

研究项目 例数 中位随访时间(月) 骨折发生率(%) P
芳香化酶抑制剂 他莫昔芬
ATAC(阿那曲唑) 6 186 33 5.9 3.7 <0.001
BIG1-98(来曲唑) 8 010 26 5.7 4.0 <0.001
IES031(依西美坦) 4 724 31 3.1 2.3 0.080
二、骨骼和骨代谢的评估
1.绝经后乳腺癌患者骨丢失的影响因素:

骨质疏松的危险因素包括固有因素和非固有因素。固有因素包括人种(白种人和黄种人患骨质疏松的危险高于黑人)、老龄、女性绝经和母性家族史。非固有因素包括低体重、性腺功能低下、吸烟、过度饮酒、饮用过多咖啡、体力活动缺乏、饮食中营养失衡、蛋白质摄入过多或不足、高钠饮食、钙和(或)维生素D缺乏(光照少或摄入少)、影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢的药物[4]

欧洲肿瘤内科学会指南指出,女性乳腺癌患者骨折的危险因素包括芳香化酶抑制剂治疗、BMD T值<-1.5、年龄>65岁、体质指数(body mass index,BMI)<20 kg/m2、髋骨骨折家族史、>50岁有脆性骨折史、口服糖皮质激素>6个月和吸烟(目前吸烟和有吸烟史)[13]。与他莫昔芬相比,AI增加骨丢失和骨折风险[8]。随着AI在雌激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者中的应用,AI相关骨丢失逐渐引起了人们的关注。所有应用AI的绝经后乳腺癌患者均应定期接受包括BMD检测在内的临床评价,以明确是否有骨质疏松和骨折的风险[14]

2.BMD检测:

BMD是评价绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的主要指标,世界卫生组织(WHO)将骨质疏松症定义为BMD低于健康年轻女性平均BMD水平的2.5个标准差以上(即T值≤-2.5);骨丢失(骨质减少)定义为BMD低于健康年轻女性平均BMD水平的1.0~2.5个标准差(即-2.5<T值<-1.0)[15]

WHO推荐使用双能X线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry,DXA)检测BMD。DXA是一种重要的具有代表性的骨质测量方法,作为一种无创诊断技术,已经被广泛用于骨质疏松的诊断。绝经后乳腺癌患者BMD检查须检测腰椎和股骨(髋骨)近端,从而提供准确一致的、可重复的BMD测定结果进行骨骼质量的评估。

药物干预骨质疏松的效果在DXA检测中体现比较缓慢。关于应用AI治疗的绝经后乳腺癌患者的DXA检测频率,根据中国临床实际情况,共识专家组建议所有患者每年进行1次检查,以评估潜在骨折风险。

3.骨折风险的评价:

目前美国和欧洲的临床推荐[13,16]认为BMD不再是唯一评价骨折风险的因素,患者的个体情况对骨折风险也有很大的影响。骨折风险评价工具(the fracture risk assessment tool, FRAX)是由WHO开发的、结合骨密度值和临床因素来评价骨折风险的量化工具(网页端免费评估,网址为www.shef.ac.uk/FRAX/,移动端可在APP Store下载)。该工具能够根据年龄、性别、临床风险因素、股骨颈BMD(T值)和其他因素预测健康绝经后女性10年内发生骨质疏松引起的主要骨折事件风险,数据也适用于中国绝经后女性。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐,当FRAX显示10年内髋骨骨折风险>3%,或其他主要骨折风险>20%时,患者处于高危骨折风险,建议及时进行干预治疗,并保持每年随访[17]。需要注意的是,FRAX并不是专门用来评估乳腺癌妇女的骨折风险,因此,对绝经后乳腺癌患者骨丢失的影响可能存在低估,使用时请结合乳腺癌患者的疾病和治疗来综合考虑骨折风险。中国共识专家组推荐医师在临床实践中可参考和借鉴FRAX结果进行评估。

4.骨生化标志物的监测:

骨转换生化标志物是骨本身的代谢产物,包括骨形成标志物和骨吸收标志物。在正常人不同年龄段以及发生各种代谢性骨病时,血液或尿液中的骨转换标志物水平会发生不同程度的变化,可以动态地反映全身骨骼状况。骨转换生化标志物的测定有助于判断骨转换类型和骨丢失速率、评估骨折风险、了解病情进展、选择干预措施和判断抗骨质疏松治疗的疗效等。

目前,常用的骨形成标志物有骨性碱性磷酸酶、Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PINP)和骨钙素,可反映骨形成能力及Ⅰ型胶原的合成;骨吸收标志物有Ⅰ型胶原氨基末端肽(NTx)、Ⅰ型胶原羧基末端肽和吡啶啉交联肽等,可反映破骨细胞的活性及Ⅰ型胶原的降解。其中NTx水平的升高(≥100 nmol/mmol Cr)可显著增加骨相关事件的出现、疾病进展和死亡的风险。此外,双膦酸盐的药理机制为降低骨质再吸收,使用此类药物治疗相关骨质丢失时,可应用骨转换指标来监测治疗反应[18]。考虑到我国的具体情况,骨转换生化标志物未作为常规检测推荐,但鼓励有条件的医院进行检测。

5.AI相关骨丢失和骨质疏松的危险分级:

骨丢失和骨质疏松风险的确定是绝经后乳腺癌患者管理的重要组成部分,有助于绝经后乳腺癌患者骨质疏松的预防和治疗。建议以DXA测定的BMD综合临床因素(如FRAX工具),对接受AI治疗的绝经后乳腺癌患者进行骨丢失和骨质疏松风险分级(表2)。

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表2

骨丢失和骨质疏松的危险分级

表2

骨丢失和骨质疏松的危险分级

危险分级 危险分级因素
低度 T值≥-1.0
中度 -2.0<T值<-1.0
高度  T值≤-2.0,或骨折风险评价工具预测10年主要骨折风险>20%或髋骨骨折>3%
三、绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的临床管理

根据患者骨丢失和骨质疏松的不同风险分级,推荐采取相应的预防和处理方法(图1)[13,16]

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图1
接受芳香化酶抑制剂(AI)治疗的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的临床管理路径

注:a危险因素:(1)骨密度T值<-1.5;(2)年龄>65岁;(3)体质指数<20 kg/m2;(4)髋骨骨折家族史;(5)>50岁有脆性骨折史;(6)口服糖皮质激素>6个月;(7)吸烟(目前吸烟和有吸烟史)

图1
接受芳香化酶抑制剂(AI)治疗的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的临床管理路径
四、骨丢失和骨质疏松的预防和治疗
(一)改善生活方式

推荐每日至少30 min中等强度的运动,如步行、跑步等;进食含钙丰富的食物;戒烟戒酒;特别注意防止跌倒和身体猛烈撞击。

(二)补充钙和维生素D

绝经后女性应补充钙剂和维生素D以保持BMD。有研究显示,摄入高水平的钙剂可使骨质疏松发生风险降低20%,钙剂联合维生素D可使绝经后女性发生髋骨骨折的风险降低18%[8,19]。摄入足够的钙剂和维生素D对于维持BMD至关重要。

1.钙剂:

我国营养学会推荐的成人每日钙(元素钙)摄入量为800 mg,绝经后女性和老年人为1000 mg,这是获得理想骨峰值、维持骨骼健康的适宜剂量。目前的膳食营养调查显示,我国老年人平均每日从饮食中获取钙约400 mg,故平均每日应补充的元素钙量为500~600 mg。适量的钙剂摄入可以减缓骨量的丢失,改善骨矿化。而钙剂用于治疗骨质疏松症时,应与其他药物联合使用。

2.维生素D:

维生素D可以促进钙的吸收,对维持骨骼健康、保持肌力、改善平衡能力、降低骨折风险有益。维生素D缺乏可导致继发性甲状旁腺功能亢进,骨吸收增加,从而引起或加重骨质疏松。我国成年人推荐剂量为200 IU(5 μg)/d,老年人因缺乏日照及摄入吸收障碍常有维生素D缺乏,故推荐剂量为400~800 IU(10~20 μg)/d。维生素D用于治疗骨质疏松症时,剂量可为800~1 200 IU/d,还可与其他药物联合使用[4]

当钙剂和维生素D与双膦酸盐联合应用时,钙剂的建议剂量为1 200~1 500 mg/d,维生素D的建议剂量为400~800 IU/d[20]

(三)双膦酸盐的应用

双膦酸盐与骨骼羟磷灰石高亲和力结合,其特异性地结合到骨转换活跃的骨表面上,抑制破骨细胞的功能,从而抑制骨吸收。不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力差别较大,其对BMD和骨吸收的改善、以及对骨折的预防力度均有不同[21]

1.口服剂型双膦酸盐:

口服剂型的双膦酸盐包括阿仑膦酸钠、依替膦酸钠和利塞膦酸钠等。这类药物口服方便,但由于其使用时的饮食要求及服用后要求保持直立位等,使其长期应用的依从性较低,中止治疗率较高,且治疗提前中止往往与较差的临床结果(如骨折率升高)相关[22,23]。因此,在选择口服剂型时,应注意患者的依从性,不能坚持服药者应及时调整药物。

2.静脉用双膦酸盐:

静脉用双膦酸盐包括唑来膦酸和伊班膦酸钠,其中唑来膦酸最常用[24]。已有明确的循证医学证据表明,唑来膦酸可预防和治疗绝经后骨质疏松症,其中Z-FAST和ZO-FAST研究表明,应用唑来膦酸4 mg,每6个月静脉注射1次,可以有效地预防和治疗AI相关的骨丢失[25,26]。英国专家指南建议,在唑来膦酸治疗2年时应进行随访评估[27]。比利时骨俱乐部指南和国际专家组指南建议,在可能的情况下持续治疗至AI结束[28,29]。有研究显示,唑来膦酸最长可使用至5年[29,30]。口服双膦酸盐的用法与注意事项可参阅原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)[4]。静脉双膦酸盐推荐使用方法为唑来膦酸4 mg,每6个月静脉注射1次。

3.不良反应:

长期使用双膦酸盐有一定的肾毒性,静脉使用双膦酸盐时应定期监测肾功能,肾毒性风险推荐通过血清肌酐水平进行监测,确保患者的血肌酐清除率>30 ml/min。若肾功能出现减退,则酌情减少双膦酸盐剂量或暂停药物治疗[31]。老年患者具有更高的骨折风险,使用双膦酸盐的需求更大,但在治疗前要考虑高血压或糖尿病导致的肾损害以及合并用药带来的肾脏负担,此类患者应密切监测。此外,在使用双膦酸盐时,还必须关注血清维生素D水平,当血清25-羟基维生素D<25 nmol/L时,患者可能发生持续性低钙血症,因此使用双膦酸盐时还应保证患者及时补充钙和维生素D[32]。双膦酸盐相关的下颌骨坏死罕见,绝大多数发生在恶性肿瘤患者长期应用双膦酸盐治疗以后,以及存在严重口腔健康问题的患者[4]。因此,在进行静脉注射双膦酸盐前,应行预防性牙科干预,并且在使用双膦酸盐治疗期间,尽可能地避免进行牙科手术。

五、干预时机及药物选择

1. 干预时机:应用AI的绝经后乳腺癌患者的骨丢失和骨质疏松问题重在预防。在开始AI治疗前,常规检查BMD,无论BMD值如何都应给予维生素D和钙剂预防。对T值≤-2.0或者FRAX10年主要骨折风险>20%或髋骨骨折>3%的高危患者,强烈建议给予双膦酸盐药物干预治疗;对于中危患者可以结合危险因素考虑适时药物干预治疗[16]

2. 绝经前妇女在接受化疗或者卵巢去势治疗时也会出现停经、卵巢功能抑制和体内雌激素降低的现象。骨丢失会在卵巢功能抑制的6个月后出现并且在12个月之后加快[33]。TEXT-SOFT研究显示,绝经前卵巢抑制联合他莫昔芬或AI均会引起骨安全问题,其中联合他莫昔芬骨质疏松发生率为25.2%,骨折发生率为5.2%;联合AI骨质疏松发生率为38.6%,骨折发生率为6.8%,两者没有显著差异[34]。因此建议接受卵巢功能抑制治疗、BMD T值<-2的患者同样需要进行双膦酸盐、钙剂和维生素D的干预[13]。具体措施可参考绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的预防措施。

3. 药物选择:AI包括非甾体(阿那曲唑和来曲唑)和甾体(依西美坦)两大类。甾体类AI具有独特的雄激素样结构,较非甾体类AI对骨安全的影响较小。有研究证实,甾体类AI和非甾体类AI降低雌激素水平和增加骨吸收标志物水平的程度相近,但甾体类AI依西美坦治疗24周可持续增加血清骨形成标志物Ⅰ型原胶原N端前肽(procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide, PⅠNP)水平,基线校正的0~12周和0~24周PINP曲线下面积显著大于阿那曲唑和来曲唑。另有临床研究显示,甾体类AI对早期骨密度的影响较小,且在接受双膦酸治疗后,骨密度上升较快(表3)[35]。Goss等[36]研究显示,应用依西美坦和阿那曲唑治疗12个月后,股骨颈的BMD变化值分别为-0.62和-1.66,差异有统计学意义(P=0.01)。

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表3

甾体和非甾体类AI对骨密度的影响

表3

甾体和非甾体类AI对骨密度的影响

AI 股骨颈BMD值(g/cm2)
基线 12个月 变化值(%) P
不加用双膦酸盐(无骨质疏松)        
  来曲唑 0.765 0.751 -1.96 0.02
  依西美坦 0.756 0.749 -0.6
加用双膦酸盐(有骨质疏松)        
  来曲唑 0.648 0.657 1.61
  依西美坦 0.626 0.644 2.63 0.013

注: AI: 芳香化酶抑制剂;BMD: 骨密度;-为差异无统计学意义

因此,骨丢失和骨质疏松的预防以及AI的合理选择有助于降低和预防骨相关事件的发生。总体而言,甾体类AI的早期骨安全性较好,骨丢失和骨质疏松风险评估为高度或中度危险,伴多个危险因素的早期绝经后乳腺癌患者,可考虑选择对骨丢失影响较小的甾体类AI进行治疗。

(徐兵河 张频 整理)

中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理骨安全共识专家组成员

中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理骨安全共识专家组成员(按姓氏汉语拼音字母排序)

乳腺癌领域专家 曹旭晨(天津肿瘤医院乳腺外科)、陈益定(浙江医科大学附属第二医院肿瘤外科)、崔树德(河南省肿瘤医院乳腺外科)、顾林(天津肿瘤医院乳腺外科)、金锋(中国医科大学附属第一医院乳腺外科)、厉红元(重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科)、廖宁(广东省人民医院乳腺外科)、刘健(福建省肿瘤医院肿瘤内科)、马飞(中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科)、邵志敏(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)、盛湲(第二军医大学附属长海医院乳腺外科)、孙强(北京协和医院乳腺外科)、王川(福建医科大学附属协和医院乳腺外科)、王海波(青岛大学院附属医院乳腺癌中心)、王殊(北京大学附属人民医院乳腺外科)、王树森(中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、王水(江苏省人民医院乳腺外科)、王晓稼(浙江省肿瘤医院肿瘤内科)、王永胜(山东省肿瘤医院乳腺外科)、吴炅(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)、徐兵河(中国医学科学院肿瘤医院内科)、杨俊兰(中国人民解放军总院肿瘤内科)、张宏伟(复旦大学附属中山医院乳腺外科)、张瑾(天津肿瘤医院乳腺外科)、张频(中国医学科学院肿瘤医院内科)、朱丽(交通大学附属瑞金医院乳腺外科)

骨科、内分泌、妇科领域专家 丁悦(中山大学孙逸仙纪念医院骨外科)、林华(南京鼓楼医院骨科)、王亮(解放军第三〇九医院骨科中心)、夏维波(北京协和医院内分泌科)、郁奇(北京协和医院生殖内分泌科)

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