作为国内应用聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，Peg-IFN）治疗慢性乙型肝炎（以下简称慢乙肝）的临床专家建议和共识，《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》（简称《专家建议》）于2007年在《中华传染病杂志》上发布，并于2010年和2012年分别进行了更新[1,2]。既往几个版本的《专家建议》描述了聚乙二醇干扰素适用人群（baseline guided therapy，BGT），根据治疗应答调整治疗方案（response guided therapy，RGT）的基本原则，以及根据不良反应进行剂量调整以及不良反应对症处理的方案。《专家建议》作为慢乙肝管理临床指南的补充，加深了临床医师对干扰素个体化治疗慢乙肝的认识，对合理应用干扰素起了积极的指导作用。
自《专家建议》上一次更新以来，随着我国《慢性乙型肝炎防治指南》和国际慢乙肝治疗指南的更新和临床研究的不断深入，对于Peg-IFN在慢乙肝治疗方面也有了新的循证医学证据和新的认识。2017年，专家组在遵循《专家建议》原则的前提下，对部分建议进行细化和补充，并对当前聚乙二醇干扰素治疗的相关热点问题进行探讨，形成新版《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》，以进一步规范聚乙二醇干扰素治疗慢乙肝的临床应用，提高疗效，帮助更多患者实现慢乙肝治疗目标。
慢乙肝治疗目标是延缓慢乙肝的进展，降低肝硬化、肝细胞癌的发生率，提高患者的生存率。2015年美国肝病研究学会（AASLD）[3]、2015年亚太肝脏研究协会（APASL）[4]、2015年中华医学会肝病学分会[5]、2017年欧洲肝病研究学会（EASL）[6]慢乙肝指南均强调慢乙肝治疗的理想终点是持久的HBsAg清除伴或不伴血清学转换。特别是中国新版慢乙肝指南首次提出了临床治愈的概念。即停药后HBV DNA持续阴性，ALT复常，HBsAg消失，肝组织学改善。
血清HBsAg定量水平与肝内共价闭合环状DNA呈正相关，是受感染肝细胞的替代性指标，HBsAg清除可实现慢乙肝的完全缓解与长期预后改善[1]。根据Tseng等[7]在中国台湾进行的一项长期随访研究，以及Liu等[8]的荟萃分析显示，HBsAg低水平或清除患者疾病进展风险较小、HBsAg清除者发生HCC的风险显著降低。这些研究均提示HBsAg定量水平是慢乙肝进展的独立预测因素，HBsAg定量低水平提示患者预后良好。
建议1：对有抗病毒治疗指征的慢乙肝患者，如果条件适宜，即基线HBsAg水平较低或（和）治疗过程中HBsAg应答良好者，应尽可能追求理想终点，从而达到临床治愈，即HBsAg阴转和（或）血清学转换。
免疫活动期即免疫清除期慢乙肝患者是抗病毒治疗的最佳时期[3,4,5,6]。免疫活动期的特点是丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续性升高或波动，病毒复制，肝脏炎症活跃，肝组织有明显的炎症或纤维化。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。ALT水平变化是目前慢乙肝患者免疫应答相对直观的指标。免疫活动期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现"升高、下降、复常"动态变化。ALT水平较高的患者免疫反应较强，ALT水平较低患者免疫反应较弱。ALT较高水平[如2×正常值上限（ULN），甚至5×ULN以上]、血清HBV DNA较低水平（如1×106拷贝/ml以下）、较明显的肝细胞炎性反应坏死（如G2以上）的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高[1]。
此外，大约5%～15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，即免疫再活动期，表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA中到高水平复制（> 20 000 IU/ml），ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢乙肝[5]，免疫再活动期同样是抗病毒治疗的理想时机[3]。
建议2：慢乙肝患者，无论HBeAg阳性或阴性，只要处于免疫活动期和再活动期，且无Peg-IFN禁忌证，均可以选择Peg-IFN抗病毒治疗。
我国指南与国际上的指南或共识对于Peg-IFN治疗慢乙肝的剂量和疗程都有明确的阐述。Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180 μg，每周1次皮下注射，推荐疗程都是1年[2]。原则上不推荐无依据地随意延长治疗疗程。
这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。由于临床治疗患者和临床试验入选患者的基本情况、药物反应和耐受性不尽等同，因此，在临床实践中为了提高患者的依从性和疗效，针对不同患者应答和耐受情况进行个体化调整剂量和疗程，甚至停止治疗是有必要和有依据的。在对Peg-IFNα-2a治疗患者个体化剂量调整时，主要根据患者对药物的耐受情况进行剂量调整或者适当延长注射间隔时间，包括暂停用药，同时加强随访观察。一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复，再回调至常规剂量或从小剂量开始恢复用药[2]。同时，个体化治疗的原则中停药的原则（stop rule）在临床实践中也是非常重要的。
根据24周应答情况调整治疗方案即RGT原则，而不是一年[2]。因此，在尽可能短的有限时间内预测长期治疗的效果至关重要。近年来，长期疗效预测研究取得很大进展，为临床提供了许多有益的、可供参考的循证医学证据。慢乙肝疗效预测研究中涉及的预测指标主要是治疗早期HBV DNA水平变化、HBeAg定量或半定量变化、特别是HBsAg定量变化。
其中HBsAg定量对Peg-IFN停药后持久应答预测的证据最为充分。Sonneveld、Piratvisuth、Liaw、Yang、Marcellin等大量国内外学者深入研究了早期HBsAg定量对Peg-IFN用药调整的指导意义[9,10,11,12]，本《专家共识》的"初治和核苷（酸）类似物经治患者Peg-IFN个体化应用策略"部分会对此进行详细论述并给出具体建议。
建议3：个体化治疗方案：根据患者对药物的耐受性和应答情况决定患者的药物用量和疗程，以及是否停止治疗。治疗前和治疗过程中应定期进行HBV DNA、HBeAg和HBsAg定量检测，特别是HBsAg在指导治疗方案调整中起重要作用。
越来越多的大规模临床研究证实了Peg-IFN治疗慢乙肝的疗效。Lau等[13,14]开展的以亚洲人为主的研究中，271例HBeAg阳性患者接受Peg-IFNα-2a治疗48周，治疗结束后1年HBeAg血清学转换率为42%。以亚裔患者为主的NEPTUNE研究及其长期随访研究显示，Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阳性慢乙肝患者48周，停药后24周和5年时的HBeAg血清转换率分别高达36.2%[10]和48%[15]。Marcellin等[12]的研究显示，HBeAg阴性慢乙肝患者接受Peg-IFNα-2a治疗48周，停药后持久应答率持续增加，停药后1年HBV DNA≤2 000 IU/ml的患者比例为31%，其中88%的患者在停药后5年维持该应答，停药后1年HBsAg清除率为5%，停药后第5年增至12%。Stelma等[16]研究发现Peg-IFNα-2a和阿德福韦酯联合治疗48周，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者5年累计HBsAg转阴率分别为19.3%和17.2%，而且其中88%患者出现抗-HBs（> 10 IU/L）。这些研究均提示以Peg-IFN为基础的单药或联合治疗可为慢乙肝患者带来停药后的持久应答。2012年EASL慢乙肝指南指出：HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的最佳选择是接受Peg-IFN治疗；HBeAg阴性患者通过有限疗程实现停药后持久应答可能的唯一选择是接受Peg-IFN治疗[17]。
根据患者基线特征，可有效识别干扰素治疗的优势患者。早期两项全球随机对照试验（RCT）汇总分析显示：对于B/C型的HBeAg阳性慢乙肝患者，基线低HBV DNA载量（< 2×108 IU/ml）和高ALT水平（≥2×ULN）的患者，Peg-IFNα-2a可获得较高的持续应答[18]。NEPTUNE研究显示，Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阳性慢乙肝患者，基线ALT超过2～5×ULN和ALT超过5～10×ULN，48周治疗后6个月分别可达到44.8%和61.1%的HBeAg血清学转换率；而对于基线ALT < 2×ULN的患者，HBeAg血清学转换率仅18.5%[10]。近期两项研究发现基线HBsAg低水平亦可以预测停药后的应答情况。一项回顾性研究对三项Peg-IFNα-2a的随机对照研究中HBeAg阳性的B/C型慢乙肝患者（n = 647）进行汇总分析，发现基线HBsAg≤25 000 IU/ml的患者停药后6个月，HBeAg阴转率更高（35%对16.3%，P < 0.000 1）[19]，另一项真实世界研究对201例接受Peg-IFN的慢乙肝患者进行分析，发现基线HBsAg < 25 000 IU/ml是HBeAg阳性患者停药后1年获得HBeAg血清学转换的独立预测因素（OR = 10.45, P = 0.025）[20]。
建议4：Peg-IFN治疗可能获得较好临床疗效的人群即根据基线水平选择治疗方案的原则：基线时ALT高水平或波动、HBV DNA < 2×106-8 IU/ml或波动、HBsAg定量相对较低（低于25 000 IU/ml）。
目前认为，Peg-IFN治疗24周HBsAg定量变化能预测停药后持久应答，指导治疗方案调整。Sonneveld等、Piratvisuth等和NEPTUNE研究均发现，HBeAg阳性患者接受Peg-IFN治疗24周后，若HBsAg仍> 20 000 IU/ml，停药后24周HBsAg清除的阴性预测值（NPV）为100%[9,10,21]。另一方面，Peg-IFN治疗24周HBsAg降至< 1 500 IU/ml可以预测停药后的持久应答情况。Piratvisuth等[9]研究发现，治疗24周时HBsAg定量< 1 500、1 500～20 000及> 20 000 IU/ml的患者，在治疗结束后24周的持久HBeAg血清学转换率分别为54%、26%和15%。NEPTUNE研究结果显示，治疗24周HBsAg定量< 1 500、≤20 000和> 20 000 IU/ml，预测停药后24周HBeAg血清学转换的阳性预测值（PPV）分别为57%、45%和0[10]。
有研究显示，治疗期间HBV DNA水平的改变也能较好地预测治疗结束后的持久应答。ter Borg等[22]研究发现Peg-IFN治疗HBeAg阳性患者早期（0～32周）HBV DNA若下降< 2 lg IU/ml，停药后24周HBsAg清除的NPV为100%。Hansen等[23]亦发现，Peg-IFN治疗24周，若HBV DNA下降< 2 lg拷贝/ml，则停药后6个月HBeAg阴转且HBV DNA < 105拷贝/ml机会消失。2013年NICE慢乙肝管理指南建议对HBeAg阳性患者，Peg-IFN治疗24周，若HBV DNA下降< 2 lg IU/ml和（或）HBsAg > 20 000 IU/ml，考虑停止治疗[24]。
虽然目前尚未有研究证明48周时的HBsAg水平对延长治疗HBeAg阳性患者疗效的预测价值，但是考虑到72～96周Peg-IFN治疗的安全性已被证实[25]，并且2017年New Switch研究中Peg-IFN治疗24周HBsAg下降至200 IU/ml的核苷（酸）类似物经治HBeAg阳性患者，延长Peg-IFN治疗至96周，HBsAg清除的PPV为56.1%；对于48周仍未获得HBsAg清除的患者，仍有48.3%可在72～96周的延长治疗中获得HBsAg清除[26]，因此建议48周时HBsAg降至低水平或持续下降的HBeAg阳性患者，可考虑延长Peg-IFN治疗至72周或者更长。
在HBeAg阴性慢乙肝患者中，Peg-IFN治疗早期HBV DNA和HBsAg定量改变亦可预测停药后持久应答，指导治疗方案的调整，以实现更高的治疗目标。Rijckborst等进行的研究发现，Peg-IFN治疗12周HBV DNA下降< 2 lg拷贝/ml对停药后24周持久应答（HBV DNA < 10 000拷贝/ml且ALT正常）的NPV达到100%，但是考虑到该结果主要针对基因D型，对非基因D型的NPV下降至80%。因此2013年NICE指南建议Peg-IFN治疗HBeAg阴性患者24周，若HBV DNA下降< 2 lg IU/ml且HBsAg未下降，考虑停止治疗。Moucari等[27]开展的Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阴性患者的研究发现，HBsAg定量仅在持续病毒学应答（SVR）的患者中明显下降。治疗24周HBsAg下降> 1 lg IU/ml对SVR的PPV为92%，而HBsAg下降≤1 lg IU/ml对SVR的NPV为97%。Marcellin等对Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阴性慢乙肝Ⅲ期临床研究的回顾性分析结果显示，治疗24周有56%的患者HBsAg定量下降≥10%，这些患者与HBsAg定量下降< 10%者相比，停药后持久应答率显著增加（43%对13%，P = 0.000 4）；治疗24周HBsAg定量下降≥10%者，停药后5年HBsAg清除率为22.4%，显著高于24周HBsAg定量下降< 10%者（3.8%，P < 0.01）。这些研究提示，对于治疗24周HBsAg定量下降较多、预期SVR可能性较大的患者，应继续用Peg-IFN治疗至48周，以实现停药后SVR，对HBsAg定量下降较少的患者则可考虑调整治疗方案。
治疗末的HBsAg定量水平对停药后持久应答也有预测作用，Brunetto等[28]的研究显示，Peg-IFNα-2a治疗或联合拉米夫定治疗48周HBsAg定量明显下降，48周末HBsAg定量对治疗结束后6个月的HBV DNA持久应答有预测作用：治疗48周末HBsAg定量越低，停药后HBV DNA持久应答率越高，治疗末HBsAg定量< 10、< 100和< 1 000 IU/ml者，停药后24周HBV DNA < 400拷贝/ml的比例分别为88%、66%和40%。
对于治疗24周HBsAg下降> 1 lg IU/ml，但48周未实现HBsAg清除或HBsAg定量水平已很低（< 10 IU/ml）的患者，适当延长治疗有助提高疗效，实现停药后持久应答，降低复发率。Lampertico等[29]报道，在基因D型的难治性HBeAg阴性患者中，Peg-IFNα-2a治疗48周HBsAg定量< 1 000 IU/ml者，在延长治疗至96周后随访1年，HBV DNA < 10 000拷贝/ml的患者比例为80%，高于48周治疗的25%。显然，Peg-IFN延长治疗可提高停药后持久应答，且治疗48周HBsAg未转阴但HBsAg定量水平较低者，可从延长治疗中更多获益。另外，上述研究中93%的患者均为难治性基因D型患者，在Peg-IFN应答更好的基因B型和C型患者中，延长治疗的疗效将更值得期待。综上所述，Peg-IFN治疗后HBsAg定量越低者实现HBsAg清除的概率越高，因此对于治疗期间HBsAg定量持续下降，治疗末HBsAg定量低水平者（< 10 IU/ml），在咨询患者意愿后可考虑适当延长治疗，使HBsAg定量继续下降，甚至清除或血清学转换，达到理想治疗终点。
建议5：治疗期间调整治疗方案即根据治疗应答调整治疗方案的原则和停药原则
HBeAg阳性患者：
Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg定量≤20 000 IU/ml，继续治疗至48周。治疗48周后再评价:若HBV DNA降至检测下限并发生HBeAg血清学转换且HBsAg降至低水平（< 200 IU/ml）可延长治疗至72周，原则不超过96周，争取实现HBsAg清除；若48周HBV DNA降至检测下限，仍未发生HBeAg血清学转换但HBsAg稳定下降或清除的患者，继续延长治疗至72周，争取实现HBsAg血清学转换；若48周仍未发生HBeAg血清学转换且HBsAg未明显下降的患者，停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗。
Peg-IFN治疗24周时，若HBV DNA下降< 2 lg IU/ml，则建议联合NAs治疗。
Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg定量> 20 000 IU/ml且HBV DNA下降< 2 lg IU/ml，建议停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗（图1）。
注：NA：核苷（酸）类似物；Peg-IFN：聚乙二醇干扰素
HBeAg阴性患者：
Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg下降≥1 lg IU/ml，继续治疗至48周。
若24周时HBV DNA下降< 2 lg IU/ml，则建议联合NAs治疗。
Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg下降< 1 lg IU/ml且HBV DNA下降< 2 lg IU/ml，建议停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗。
对Peg-IFN治疗48周HBV DNA降至检测下限且HBsAg降至10 IU/ml的患者，可延长治疗至72周或更长，追求临床治愈；否则停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗（图2）。
注：NA：核苷（酸）类似物；Peg-IFN：聚乙二醇干扰素
NAs长期治疗部分应答者包括仅病毒学应答者和病毒学应答且出现HBeAg消除甚至血清学转换的患者，这些患者虽已取得部分应答，但难以实现停药后持久应答。Chaung等[30]在88例HBeAg阳性慢乙肝患者中开展的研究显示，接受NAs治疗的患者即使在出现HBeAg血清学转换后停药，仍有90%发生病毒学复发（HBV DNA > 100 IU/ml）。2016年Kim等[31,32]两项研究报道，无论HBeAg状态，达到指南停药标准后继续NAs巩固治疗3年后停药，5年后累积复发率仍高达60%以上。
随着临床干扰素应用经验的积累，多项针对NAs经治部分应答者的试验已取得很大的进展。Ning等[33]的OSST研究中，纳入了200例接受恩替卡韦治疗9～36个月，并实现HBV DNA < 1 000拷贝/ml且HBeAg < 100 PEIU/ml的HBeAg阳性患者序贯Peg-IFNα-2a治疗48周或继续恩替卡韦治疗。序贯Peg-IFNα-2a组HBeAg血清学转换率显著高于继续恩替卡韦组（14.9%对6.1%，P = 0.046 7），前者HBsAg清除率为9.3%，其中基线HBsAg < 1 500 IU/ml者的HBsAg清除率达16.7%；但继续恩替卡韦治疗组无一例实现HBsAg清除。NEW SWITCH研究中，303例经NAs治疗1～3年获得HBV DNA抑制（< 200 IU/ml）且HBeAg清除的HBeAg阳性慢乙肝患者，随机接受Peg-IFNα-2a治疗48周或96周，两组患者均在最初12周接受NAs和Peg-IFNα-2a联合治疗，并在停药后随访48周。结果显示，Peg-IFNα-2a治疗48周和96周的HBsAg转阴率分别达到16.6%和21.3%，而且停药后1年的HBsAg转阴率也高达9.8%和15.3%[26]。2017年报道的SWAP研究期中分析亦显示，对于NAs治疗1年以上且HBV DNA低于检测下限的HBeAg阳性或阴性慢乙肝患者，序贯或联合Peg-IFNα-2a分别可获得11.4%和9.0%的HBsAg清除率，而继续NAs治疗组无一例实现HBsAg清除。72周随访期间，NAs联合Peg-IFNα-2a组的复发率更低[34]，甚至临床治愈。
这些研究均为NAs经治部分应答者通过Peg-IFN有限疗程实现更高治疗目标提供了理论基础和实践证据。对NEW SWITCH研究进一步分析发现，对于经NAs治疗1～3年获得HBV DNA抑制（< 200 IU/ml）且HBeAg清除的HBeAg阳性慢乙肝患者，基线HBsAg < 1 500 IU/ml的患者可从通过48周或96周的Peg-IFN治疗获得更高的HBsAg清除率，分别达到26.5%和40%[26]。OSST研究也显示，随机分组时HBeAg清除和HBsAg < 1 500 IU/ml的患者，接受Peg-IFNα-2a转换治疗后，可获得33.3%的HBeAg血清学转换率和22.2%的HBsAg清除率[33]。因此对于NAs经治获得HBV DNA抑制、HBeAg清除且HBsAg < 1 500 IU/ml的患者，可考虑Peg-IFN序贯治疗，实现HBsAg消失以获得临床治愈的机会。
建议6：对于NAs经治的患者，在以下部分人群中应用序贯联合Peg-IFN策略，有机会实现满意、基至理想治疗终点，从而追求临床治愈。
HBV DNA持续低于检测下限且HBeAg < 100 PEIU，序贯联合Peg-IFN可实现较高的HBeAg血清学转换率。在此基础上根据患者情况可进一步追求HBsAg清除。
HBV DNA低于检测下限，HBsAg < 1 500 IU/ml且HBeAg消失，序贯联合Peg-IFN可实现较高的HBsAg清除率。
治疗过程中需根据应答情况及时调整方案，参见建议7。
对于NAs经治患者，除了基线HBsAg水平可以预测序贯/联合Peg-IFN的疗效，Peg-IFN治疗早期HBsAg定量变化同样可预测应答情况，有利于适时调整治疗方案或延长疗程从而提高持久应答率并节约医疗资源。NEW SWITCH研究证实，若Peg-IFN序贯治疗24周HBsAg < 200 IU/ml或下降≥1 lg IU/ml，则48周或96周治疗后的HBsAg转阴率分别达到47.8%和56.1%；反之，若24周HBsAg≥200 IU/ml且下降< 1 lg IU/ml，则治疗48周和96周HBsAg清除的NPV分别为100%和96.4%[26]。OSST研究也显示，Peg-IFN序贯治疗12周，HBsAg < 200 IU/ml的患者获得最佳疗效（HBeAg血清学转换率66.7%，HBsAg转阴率高达77.8%），相反，12周HBsAg≥1 500 IU/ml的患者HBsAg转阴率仅为1.7%[33]。SWAP研究期中分析和日本红十字医院队列研究也均显示，Peg-IFN联合或序贯治疗后，早期HBsAg的下降可以较准确地预测长期应答[34,35]。
建议7：NAs经治患者联合/序贯Peg-IFN治疗后，若24周HBsAg < 200 IU/ml或下降≥1 lg IU/ml，则建议继续Peg-IFN治疗至48周；若24周HBsAg≥200 IU/ml且降幅< 1 lg IU/ml，则根据HBeAg变化情况决定是否继续治疗，若HBeAg明显下降或清除/血清学转换，则继续Peg-IFN治疗至48周，否则停用Peg-IFN，并使用NA长期治疗。Peg-IFN治疗48周时若获得HBsAg清除，则停药随访；48周时若未实现HBsAg清除可以选择Peg-IFN治疗至72～96周，若获得HBsAg清除或HBeAg血清学转换，则可停药随访，否则停用Peg-IFN，并使用NAs长期治疗（图3）。
注：NA：核苷（酸）类似物；Peg-IFN：聚乙二醇干扰素
在慢乙肝自然史中，非肝硬化慢乙肝患者的肝细胞癌（HCC）年发生率为0.5%～1.0%，肝硬化患者HCC年发生率为3%～6%[5]，远高于我国一般人群的肝癌发生率（约0.026%）[36]。随着强效、低耐药抗病毒药物的问世，慢乙肝患者发展为重症肝炎/肝硬化的比例逐步减少，然而还无法完全消除HCC风险。
干扰素具有多种生物学功能，例如抗病毒、抗增殖、抗血管生成和免疫调节作用，因此干扰素还可以通过抑制肿瘤血管增生和抗肿瘤细胞增殖实现其抗肿瘤效应[37]。
一项台湾回顾性队列研究显示，Peg-IFN治疗组HCC累积发生率显著低于恩替卡韦治疗组（P = 0.022）。将患者基线年龄进行匹配后分析，与NAs相比Peg-IFN治疗显著降低慢乙肝患者HCC发生风险90%（基线匹配人群校正HR = 0.103，P = 0.031）[38]。类似的，Lim等[34]开展前瞻性队列研究也发现，接受Peg-IFNα治疗的HBeAg阳性患者肝硬化发生率显著低于恩替卡韦（P = 0.044）；基于REACH-B模型，接受Peg-IFNα的患者的HCC发生率低于预期发生率（P = 0.038），而恩替卡韦并未观察到这一作用（P = 0.36）。当然，这一结论还需要更多的循证医学证据来证实。
建议8：慢乙肝是HCC的危险因素，乙肝相关的肝硬化是HCC的高危因素。对于HCC高风险人群，若无干扰素禁忌证，建议可以选择Peg-IFN进行抗病毒治疗。
目前手术切除仍是治疗原发性肝癌的首选方法[39]，但是肝癌根治性切除后患者的5年复发率高达61.5%，这成为肝癌临床治疗的难题，显著影响了肝癌的远期疗效和预后[39]。
HBV相关性HCC复发的病毒学因素为循环中HBV载量，因此抗病毒治疗在HBV相关性HCC患者中的应用具有重要的临床意义[40]。另一方面，目前已普遍接受肿瘤的转移复发不仅与肿瘤细胞本身有关，肿瘤通过免疫编辑使微环境处于免疫抑制状态也对肿瘤的转移复发起到关键性作用的观点[41,42]。干扰素的抗病毒、免疫调节、抗恶性细胞增殖和抗血管生成的作用，使其预防HBV相关性HCC切除术后复发有了坚实的理论基础[37,43]。2016年系统综述和荟萃分析亦证实，相比安慰剂对照组，干扰素α辅助治疗可显著降低HBV相关HCC手术/介入治疗后复发（RR = 0.90，P = 0.02）和死亡（RR = 0.72，P = 0.001）风险；此获益在肝动脉化疗栓塞或肝动脉化疗栓塞联合手术治疗后更为显著[37]。2014年发布的《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》中亦强调HBV相关性HCC患者综合治疗方案中，如无应用禁忌，可选择IFNα辅助治疗（1, A）[40]。
建议9：对于HBV相关性HCC的患者，接受手术、介入、消融等综合治疗后，若无干扰素α使用禁忌，建议可选用干扰素α（包括Peg-IFNα）作为辅助治疗，以期减少、预防肝癌术后复发的可能。
儿童慢乙肝与成人相比，既有相同之处，又有其鲜明的特殊性。婴幼儿期的HBV感染有更强的免疫耐受性，感染HBV的年龄越早越容易形成免疫耐受。围产期感染HBV，慢性化发生率90%以上；幼儿期感染HBV，慢性化发生率为30%左右；而成人期感染HBV，慢性化发生率仅为5%～10%[44]。处于免疫耐受期的HBV感染者被称为慢性HBV携带者,通常表现为HBV DNA处于高水平，ALT和AST在正常范围内，肝组织学检查无病变或病变轻微。故目前认为HBV携带者暂无抗病毒治疗的适应证。但临床上却可看到少数低幼龄的儿童出现ALT增高等免疫活动的现象，对其进行抗病毒治疗并可获得较好效果的报道逐年增多。
儿童慢乙肝抗病毒治疗，国内曾主要用干扰素α。张鸿飞[45]采用干扰素α治疗儿童慢乙肝506例，治疗结束时，HBeAg阴转率为36.5%，高于同期成人患者（32.3%）；HBV DNA阴转率（即低于检测下限）为15.4%（同期成人患者为15.03%）；经随访，肝脏病理损害炎症活动度分级明显恢复，肝脏活动性病变和病情反复发作得到了控制；而且观察到儿童与成人相比，不良反应相对较少见。
朱世殊等[44]回顾性分析了1～7岁HBeAg阳性慢乙肝儿童经干扰素抗病毒治疗、且停药后至少随访6个月以上、共计293例患者的HBsAg清除率情况,发现患儿单用干扰素治疗后可实现48.8%的HBsAg清除率。而且，尽管治疗前ALT水平较低，HBV DNA载量较高，仍能获得较高HBsAg清除率。该研究提示，对于HBeAg阳性慢乙肝儿童患者，7岁以前接受以干扰素为主的抗病毒治疗，能获得更高的HBsAg清除率。
类似的研究也表明：ALT升高（> 2×ULN）、低HBV DNA载量、女性以及< 5岁的患儿可从干扰素α治疗中获得更高的应答率，可以此判断干扰素α的更为适用的人群[4]。
对儿童慢乙肝进行干扰素α治疗时，通常需要基于体表面积选择干扰素剂量[5]。为了优化儿童的给药方案，Sarr等[46]研究了基于3～18岁慢乙肝患者的体表面积选择Peg-IFNα剂量对药代动力学参数的影响，发现对0.51～0.53 m2、0.54～0.74 m2、0.75～1.08 m2、1.09～1.51 m2和> 1.51 m2患者分别给与45 μg/周、65 μg/周、90 μg/周、135 μg/周和180 μg/周的Peg-IFN，可达到与成人中相似的药代动力学特征，提示根据体表面积选择合适的给药剂量是可行的儿童慢乙肝给药方案。
建议10：儿童慢乙肝抗病毒治疗，可以选择干扰素α包括Peg-IFNα为主的治疗方案。儿童慢乙肝抗病毒治疗由于其不同年龄段、不同个体、不同个体依从性和病变的差别等，抗病毒药物的选择和个体化针对性治疗显得比成人期更为重要。对于肝脏有活动性病变而非干扰素α治疗禁忌证或慎用者，干扰素α包括Peg-IFNα类均可作为一线治疗。ALT升高（> 2×ULN）、低HBV DNA载量、女性以及< 5岁的患儿对IFN应答更理想。
对于儿童慢乙肝进行Peg-IFNα治疗可基于体表面积选择用药剂量：
0.51～0.53 m2：45 μg/周
0.54～0.74 m2：65 μg/周
0.75～1.08 m2：90 μg/周
1.09～1.51 m2：135 μg/周
> 1.51 m2：180 μg/周
慢乙肝抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题，有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物耐受情况等诸多不同，在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要[2,5]。
在实施干扰素治疗前，要做基线重要指标的测定，包括疗效预测指标及安全性指标，如HBsAg精确定量、HBV DNA水平、转氨酶水平正常，B型超声、FibroSan对肝脏的评估，也应对患者进行包括精神状况、眼底病变、甲状腺功能及相关抗体、肺部病变等在内的整体病情程度评估[47]，这对于临床判断治疗中不良反应严重程度及是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应定期进行包括不良反应和疗效指标在内的监测，治疗初期以监测不良反应为主，治疗后期应结合疗效指标进行监测[2,5]。
对于治疗初期出现的ALT升高，要结合HBsAg定量及HBV DNA水平的变化来具体分析、正确认识。对于干扰素治疗过程中出现的ALT升高往往是具有免疫应答的反应，不宜轻易单纯采用"降酶"治疗，以免影响疗效观察。并要与患者及时沟通、获得理解与配合。一般来说，发生应答的患者在出现HBV DNA下降及HBsAg定量下降的同时可伴有ALT升高。因此ALT升高与否是重要的疗效监测指标，应密切监测。对于达到治疗终点的患者，应当做好定期随访工作，开始每3个月随访1次，超过6个月未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中出现复发，再治疗依然有效[2,5]。
干扰素的不良反应是影响治疗依从性的重要因素。关于干扰素的不良反应及处理，我国《慢性乙型肝炎防治指南》中有明确阐述，对临床有重要的指导和参考作用。临床医师在实践中也积累了丰富经验[2,5]。
干扰素治疗初期的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血常规的改变。流感样症状诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不适反应，持续时间较短，可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理，很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血白细胞计数（包括中性粒细胞）和血小板减少现象，是较常见的不能坚持治疗的主要原因。应对症处理或调整治疗剂量[5]，通常可以缓解依据一些临床专家的经验，我国患者相对欧美患者体质量要轻，因此不能照搬标准剂量，对于体质量轻的患者可选择剂量较小或通过延长给药间隔，来达到有效性和安全性的兼顾。
建议11：关于Peg-IFNα治疗中的监测和随访
治疗前应作重要指标的基线水平测定，包括HBV DNA定量、HBsAg和HBeAg定量或半定量、ALT和AST、TBil和DBil、血常规等，应进行肝脏超声或CT检查、双肺影像学检查、眼底检查，检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体［促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）］等指标。
对于ALT水平明显升高（> 10×ULN），TBil和DBil正常的患者考虑干扰素治疗时，应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。使用干扰素时，应先密切观察病情变化，同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降，或已下降至< 10×ULN，不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始。
开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见建议12中不良反应的认识和处理），指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间，直至每月监测1次。
治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT、HBV DNA、HBsAg和HBeAg，明显下降后或复常后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg和抗HBe的定量或半定量变化，同时还可检测HBsAg和抗-HBs的定量变化。同时监测其有无干扰素不良反应的发生。
每6个月进行B型超声检查。
对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3～6个月随访1次。
建议12：关于Peg-IFN的不良反应的认识及其处理
如出现流感样症候群，表现为发热、头痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射Peg-IFN，或在注射的同时服用解热镇痛药。
密切监测外周血常规变化：如中性粒细胞≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，应降低Peg-IFN剂量，1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量；如中性粒细胞≤0.5×109/L和（或）血小板< 25×109/L，则应暂停使用Peg-IFN。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。
要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。可表现为抑郁、妄想和重度焦虑等症状。出现轻度抑郁者，可对症处理；对症状明显的患者，应与精神科医师共同诊治；对严重精神异常患者，应及时中断干扰素治疗。
一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮综合征等，应请相关科室医师共同诊治，严重者应停药。应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标（见建议11）及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性的患者，应每3个月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH异常患者应查明原因，及时处理。一般而言，对于甲状腺功能减退患者，可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应与相关专科医师共同诊治，必要时可停止干扰素治疗。
其他不良反应：包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止Peg-IFN治疗。
目前多数证据为来自高加索人群，而关于B/C基因型HBV感染的乙型肝炎治疗的证据不足，当前特别应注意Peg-IFNα的适用人群，方案调整，停药原则等问题。目前根据已有的循证医学证据，首次提出并推荐了NA经治人群序贯Peg-IFNα的基本原则，其目的是为了更加规范的在这一特殊人群中使用干扰素α。因此，当前需要更多在我国人群中的研究以回答下列问题：（1）追求HBsAg清除的过程中，Peg-IFN治疗48周甚至72周时，对是否需要延长治疗有指导意义的HBsAg定量应设为多少？（2）对于HBeAg阴性者，可准确判断治疗应答的HBsAg下降幅度应为多少？（3）初始NA和Peg-IFN联合是否有价值？NA经治患者序贯Peg-IFN治疗的需加强药物经济学研究；（4）Peg-IFN的疗程延长方案应如何实现个体化？（5）非活动性HBsAg携带者是否需要治疗？（6）干扰素治疗是否在降低肝癌发生率中比NA抗病毒治疗更有优势？（7）肝癌术后Peg-IFN的治疗剂量和疗程是多少？
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