第二代超声造影能够显示肝血供及微循环，借助专用成像技术及动态增强模式，实现对肝病变的鉴别诊断和定量化诊断[1,2,3,4,5,6]。建立有效的方法及诊断流程，制定中国超声造影(CEUS)应用指南，将为提高我国肝病变的早期诊断水平提供指导，而成为超声领域的重要文献。
第二代超声造影剂声诺维(SonoVue，Bracco，Italy)自2002年开始在中国四家医院开展了三期临床试验，2004年批准进入中国临床应用，同时引进了欧超联(EFSUMB)指南，CEUS在我国逐渐被推广应用[7]。2006年由北京肿瘤医院、北京协和医院、复旦大学中山医院共同发表了中国肝局灶病变CEUS应用指南(初版)，重点介绍了肝硬化背景造影新时相定义及小肝癌、癌前病变的造影模式[8]；2008年EFSUMB指南发表了修改版，首次引用我国学者的5篇论文文献[9]；2010年由世超联(WFUMB)及EFSUMB发起并邀请了中国、日本和韩国的专家参与，讨论制定了国际首部CEUS对肝疾病的诊断治疗应用指南(芝加哥)，为世界超声领域提供了重要的指导。芝加哥指南邀请了中国3位专家参与并引用了中国学者约20篇相关文献，中国学者的经验得到了世界的认可。鉴于中国肝病及肝癌患者的流行病学、肝背景与欧美不同，在参考欧美指南的基础上，总结国内近十年临床应用经验，综合分析中国520篇论文数据资料，现提出更适宜中国国情的肝超声造影指南2012年修订版。随着造影技术的不断完善和经验积累，新型造影剂正在进入临床，今后仍需反复修改，以期更加完善全面。
目前中国临床应用的超声造影剂主要是声诺维，为由磷脂包裹的六氟化硫微气泡。其经外周静脉注射后，可通过肺循环到达全身各脏器及组织。数分钟后微气泡破坏，随呼吸排出。与增强CT或MR造影剂不同，SonoVue只停留在血池中，不会进入细胞外间隙。超声造影剂无肾毒性，也不会影响甲状腺功能，发生危及生命过敏反应的几率约为0.001%，远低于增强CT检查，与增强MR相当[10]。可能出现的副反应主要有红斑、皮疹、注射部位发热、血压下降等。
Sonazoid是带氢化卵磷脂外壳的全氟丁烷(Daiichi-Sankyo)，将于近期在国内开展临床试验。Sonazoid可被Kupffer细胞吞噬，因此在血池显像后可滞留于肝和脾内达数个小时，此时相称为"血管后期"或"Kupffer期"[11]。
目前CEUS多采用低机械指数实时灰阶成像。超声仪需配备专用的造影成像软件，通过选择性提取来自微泡的谐波信号，同时压制组织来源的信号进行成像。
(1)常规超声(US)检查或普查偶然发现声像图不典型的肝内实性局灶性病变。
(2)肝硬化患者需明确肝内结节性质，以及作为定期随访的手段。
(3)恶性肿瘤患者发现肝内病灶或可疑结节的定性定量诊断。
(4)肝内结节CT、MR检查结果不一致或不明确者。
(5)穿刺活检结果与临床或影像检查结果不符合者。
(6)对肝血管及肿瘤血供的评估。
(7)局部消融治疗前对CT、MR、US诊断信息的补充，确认肿瘤大小、浸润范围及数目。
(8)肝肿瘤各种治疗后疗效评价及随访。
经US或CT或MR发现肝内病灶后行CEUS检查，首先用US在相应区域显示病灶，将超声仪调节至低机械指数的造影专用成像条件。
经外周静脉(优选肘静脉)团注法注射造影剂，随之推注5 ml生理盐水冲洗，同时启动计时器。针头直径≥1.1 mm(20G)，以免造影剂破裂，推荐剂量为2.4 ml。
(1)造影前先对患者进行屏气训练，注射造影剂后5～25 s嘱患者屏气观察动脉期灌注，其后实时连续观察病灶实质期增强模式。
(2)在获得有效的信息后扫查全肝；对局部有退出的可疑区域及检查结果不明确者，可再次注射造影剂1～2.4 ml。
(3)再次注射需待前次造影剂信号消失后进行。
(4)对于较小的病灶，可采用能同时显示组织和造影信号的双幅显示模式。
(5)检查观察时间达4～6 min，并存储动态影像资料以便脱机分析。
建议在开展肝CEUS检查前应先观摩相关专家的演示及相关理论学习。
(1)描述肝病变CEUS表现建议统一采用"增强"术语，以免与彩色多普勒血流显像(CDFI)或US混淆。从肝动脉出现造影剂回声定义为开始增强时间。
(2)以病灶同一深度周围肝实质增强水平为参照，将增强水平高于、等于、低于周围肝实质及内部无造影剂进入分别定义为高增强、等增强、低增强及无增强。
(3)增强模式主要反映病灶内造影剂微泡随时间的变化过程。肝病变增强模式是根据动脉期到延迟期的时间及强度变化而定，可表现为：快进快出、快进慢出、快进不出、慢进慢出、慢进快出、不进等多种形式。
CEUS动脉期需固定探头位置，故只能评价扫查区域内的肝，之后可以扫查全肝，但仅能观察肝实质期或延迟期的表现，有时难以作出全面评价或可能发生漏诊。
病灶位于近膈、外周、浅表区域，或位置较深的小病灶以及因脂肪肝或肝硬化所致回声衰减明显、US病灶显示不满意者CEUS效果也差，增强CT及MR可弥补此不足。呼吸配合有困难的患者也会影响CEUS结果。
当低机械指数CEUS检查结束，即刻返回US状态行自然组织谐波成像扫查，可使肿瘤轮廓及内部特征较造影前显著改善，从而有助于提高不典型造影表现病灶的诊断率[12]。
完成低机械指数造影后即刻，仍有相当数量微气泡存在于血管及血窦结构内。返回US状态3 min内即用Post-CEUS使微气泡大量爆破，形成高对比度界面，对正常肝组织与肿瘤细微结构的分辨力明显提高[13]。
Post-CEUS能更清晰显示肝细胞肝癌(HCC)"晕征"及"镶嵌征"或"结中结征"[14]；内部结构不均及后方回声增强表现增多；对转移癌则可改善肿瘤边界清晰度及中心坏死区；对肝血管瘤病可显示边界毛刺状及内部筛孔征。对肝包虫病灶，新发现多发微小囊及小钙化点。对肝局灶性结节性增生(FNH)则清晰显示瘤内细带状瘢痕结构。
Post-CEUS增加病灶特征性诊断信息及诊断者的信心，较单纯CEUS诊断率可提高约5%～7%，并有助于引导难以显示的微小癌灶局部消融治疗[12](图1)。
由于个体循环及肝质地的差异，注射造影剂后肝内血管及实质增强时间不同。为了便于记录肝局灶性病变的CEUS表现，建议将肝动脉开始显影作为动脉期的起始时间；以门静脉开始显影作为门脉期起始时间，标志着肝动脉单独供血时相结束，肝开始双重供血；以肝实质增强达峰值为实质期起始时间；HCC中有15%造影剂退出时间为180 s后(多数是≤3 cm小肝癌)，20%在120 s后退出，因此建议将120～180 s定义为延迟期的起始时间，持续至肝内微气泡基本消失[8]。各时相起止参考时间见表1。
肝CEUS各时相起止时间参考值(s)
肝CEUS各时相起止时间参考值(s)
| 时相 | 起始 | 截止 |
|---|---|---|
| 动脉期 | 6～18 | 25 |
| 门脉期 | 9～25 | 20～40 |
| 实质期 | 20～40 | 120～180 |
| 延迟期 | 180 | 360 |
肝硬化时动脉及门脉供血比例差异悬殊，故增强时间相差较大。本时相的划分是针对中国人肝硬化背景下早期小HCC的特征，旨在更灵敏检出增强不典型的乏血供早期肝癌，减少遗漏[15]。有些早期HCC灶造影剂退出缓慢甚至不退出，回声较肝实质更强，需高度重视其增强的模式，积极随访，或采用增强MR进一步检查。
我国每年新发HCC病例约30余万例，约90%合并乙肝肝硬化。肝癌演变过程是肝硬化再生结节(RN)→低度或高度异型增生结节(LGDN或HGDN)→异型增生结节局灶癌变(DN—Ca)→小肝癌→进展期肝癌[16,17,18,19]。期间伴随着结节灶微血供和灌注的变化[16,20,21,22]。SonoVue作为血池造影剂可反映上述变化，根据增强退出时间、模式、程度，对RN和小HCC作出定性诊断及分化程度判断[23,24,25,26]。CEUS技术应用于中国数百万乙肝肝硬化高危人群的普查随访，将成为提高我国肝癌早期诊断率的有效措施。
RN血供与周围肝组织基本一致，内部无明显异常血供，CEUS动脉期无异常增强，门脉期或实质期与周围肝实质呈等增强(图2，图3)[27,28,29]。DN在动脉期～门脉期呈延迟或与肝同步等增强，实质期可显示轻度退出，提示结节内门静脉供血减少；少部分结节在动脉～门脉期呈轻度高增强，实质期轻度退出，提示结节动脉血供增加、门静脉供血减少[30]，与再生结节有差异(表2；图4，图5)。追踪3年的病例已发现有异型增生结节癌变(图6)。
肝硬化背景局灶性病变CEUS增强特征
肝硬化背景局灶性病变CEUS增强特征
| 病理类型 | 动脉期 | 门脉期 | 实质期 | 延迟期 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 良性增生结节 | |||||
| 再生结节 | 等或低增强 | 等增强 | 等增强 | 等增强 | |
| 异型增生结节 | 延迟或等增强 | 等增强 | 等增强 | 轻度退出呈低增强 | |
| 稍高增强 | 等增强 | 等增强 | 轻度退出呈低增强 | ||
| 增生癌变 | 部分区域高增强 | 高增强 | 等或低增强 | 低增强 | |
| 部分区域延迟或等增强 | 等增强 | 等增强 | 等或低增强 | ||
| 早期小肝癌 | 延迟增强 | 等或高增强 | 等增强 | 等增强 | |
| 肝细胞肝癌 | |||||
| 典型特征 | 整体均匀高增强 | 等或高增强 | 等或低增强 | 低增强 | |
| 不典型特征 | 大肿瘤不规则高增强或伴坏死液化 | 等或高增强 | 等或低增强 | 低增强 | |
增生癌变是异型区域内有癌成分，即高分化HCC和异型性肝细胞混合构成的结节[31]。两种不同的组织在同一结节，CEUS显示结节的一部分区域在动脉期或门脉期呈高增强，实质期或延迟期退出呈低增强，同HCC表现，余区域在动脉期则与肝同步或延迟呈等增强或低增强，在延迟期与肝同步或提前退出呈等增强或低增强，与RN表现相近[30,32]，造影模式不典型易漏诊(图7)。
通常指≤3 cm HCC，新生血管开始增加，门脉供血逐渐减少～消失，因此动脉期高增强是重要指标，可提高小肝癌检出率，研究证实造影后期退出不同对肝癌分化程度判断有参考意义。小HCC造影模式如下[5,8,15,33]：
(1)中低分化癌动脉期高增强，实质期快速退出，呈"快进快出"模式，在小肝癌中仍占多数(图8)；
(2)高分化癌95%表现为动脉期高增强，5%门脉期高增强，其中，约11%在延迟期缓慢退出，呈"快进慢出"，可能与高分化癌结节内仍存在网状内皮细胞以及门脉供血相关(图9)；
(3)高分化癌中约4%病灶在延迟期造影剂仍未退出，需与不典型FNH、腺瘤等良性病灶鉴别，有无肝硬化背景具有重要的参考意义(图10)；
(4)少数早期高分化透明细胞癌由于合并脂肪变性，US多显示为高回声结节，且动脉血供少而灌注模式不典型，表现为门脉期稍高增强，容易漏诊，但只要在实质期～延迟期有退出，仍不能排除恶性(图11)。
因此，肝硬化背景下CEUS观察时间应足够，肿瘤不退出时应观察到肝内造影剂退出为止。
进展期HCC肿瘤多>3 cm，占我国临床每年新发病例的85%(29万余)。由于HCC早期无症状体征，多数就诊患者肿瘤较大。乙肝病史肝硬化背景下发现>3 cm HCC，US图像一般较典型。其中3～5 cm肿瘤以强回声和弱回声多见，混合型回声及等回声约占二成。周边见假包膜细晕，肿瘤内见镶嵌征或块中结节。>5 cm的进展期HCC呈不规则类圆形或椭圆形，无晕征，内有不规则坏死区而不均匀[34,35]；弥漫型多数肿瘤边界不清晰，常合并门脉瘤栓。CDFI多可显示肿瘤内或周边有丰富的动脉血供，周边有门脉血供，有参考意义。进展期HCC US诊断率高，但肝硬化背景合并占位病变声像图不典型或不能与血管瘤、FNH等鉴别时，需行CEUS检查。
(1)进展期HCC以中低分化癌为主，早期进展期癌少数为高分化癌，造影表现参考小肝癌；
(2)动脉期滋养血管显示两种类型，一种为造影剂沿供血动脉达肿瘤周边呈高增强，瞬间充填结节呈整体增强；另一种显示动脉期沿供血动脉直接进入肿瘤内并快速弥散，肿瘤呈整体增强，与FNH不同，此滋养血管粗大不规则，增强更快；
(3)早期进展癌多呈整体高增强，进展期癌多呈不均匀高增强，较大肿瘤内部见不规则低增强或不增强区，为肿瘤合并坏死液化表现(图12)；
(4)门脉期多呈低增强或开始退出，实质期退出呈低增强；
进展期HCC在实质期扫查全肝尤为重要，对可疑退出区域可行小剂量(1 ml)多次注射以确认卫星灶或多中心灶。
门静脉栓子形成是指门静脉主干或其分支内见实性回声填充，门静脉血流部分通畅或完全阻塞。形成门静脉栓子的主要病因有血栓和癌栓两种。前者多由凝血功能异常引起，US显示门脉内径基本正常；后者多由原发性HCC所致，US显示受累门脉内径增宽，典型者可显示栓子内的动脉血流信号。
门静脉血栓CEUS模式：各期均呈无增强表现(图13)。
门静脉癌栓CEUS模式：表现类似于肝内原发肿瘤病灶(图14)，即动脉期增强早，呈均匀高增强，门脉期增强退出；实质期轻度退出呈低增强[36,37,38]。
非硬化肝基础上发生的病灶种类繁多，也可发生HCC，CEUS表现同肝硬化相关章节。其他常见的肝恶性病变主要有胆管细胞型肝癌、转移性肝癌、少见特殊类型肝癌、胆管囊腺癌、肝肉瘤、肝淋巴瘤等。
胆管细胞型肝癌多发生于肝内胆管上皮细胞，多为高分化腺癌。近年来发病率逐步上升。病理及US表现可分为肿块型、管壁浸润型、管内生长型和混合型[39]。肿块型与HCC常难以鉴别，后三种类型声像图较典型。近端胆管扩张或合并钙化(结石)是较常见的间接征象，胆管内发生瘤栓多于HCC，有参考意义[40]。部分病例合并病毒性肝炎肝硬化或胆汁性肝硬化。
(1)动脉期多表现为周边不规则环状高增强，为特征性的增强模式，约占50%(图15)；
(2)小肿块型多呈均匀高增强，与HCC不易鉴别[41]；大肿瘤呈不规则、不均匀高增强；
(3)含有脂肪结构或纤维结构丰富的肿块，门脉期呈不均匀低增强，部分区域呈无增强，但US图像非囊性表现[42]；
(4)门脉期～实质期即快速退出，呈低增强，低于周围肝实质；
(5)管内生长型肿瘤呈囊实性，动脉期见扩张管腔内实性部分呈均匀高增强，门脉期多数快速退出[6]。
肝胆管囊腺癌是发生于胆管上皮细胞的囊性恶性肿瘤，少见。US见较大的单发囊实性肿瘤，包膜厚、完整，可见乳头状实性结节隆起，囊内可见较厚分隔。需与肝内良性囊腺瘤鉴别，囊腺瘤多呈多房，少见囊内壁间隔及实性结节[43]。
CEUS动脉期囊壁、壁内结节及间隔呈高增强；一般较快退出，至门脉期多呈低增强，实质期及延迟期呈低增强，囊性部分呈无增强[44](图16)。
纤维板层型HCC是原发性HCC中少见的特殊类型，好发青少年，生长缓慢，一般无乙肝肝硬化。病理及声像图显示肿瘤较大，边界清晰，多呈低回声或强弱不均回声，其内见瘢痕结构，有丰富的动脉血供。
CEUS显示为动脉期高增强，呈"快进快出"模式，部分病例中心见动脉血管呈放射状，与FNH不易鉴别，需依靠穿刺活检确诊[6](图17)。
转移性肝癌临床较常见，较少合并肝硬化及脉管内癌栓。通常有原发灶，肝内发现结节灶，即疑为转移癌。由于来源、成分、坏死程度不同，US显示多种类型，呈强回声、等回声、低回声、弱回声及囊实性或囊性结节，常多发，消化道肿瘤常合并钙化。典型图像呈"牛眼征"、"同心圆征"，较小病灶多呈弱回声结节，边界清晰[45]。
CEUS动脉期病灶常呈环状高增强，富血供肿瘤也可呈整体增强；门脉期和实质早期即开始退出，呈典型的"黑洞征"表现。这一特征使转移性肝癌在门脉期以后更容易被检出(图18)。实质期－延迟期常可更灵敏地发现US甚至CT未能显示的微小转移灶(5 mm)[46]。
经过近30余年的总结，肝良性局灶病变US结合肝穿刺活检的诊断率明显提高。但某些声像图不典型的病例，影像及临床甚至细针穿刺活检也难以作出诊断。CEUS的普及应用，可使一部分患者排除恶性，另有一部分不典型灌注模式如炎性病灶、结核瘤等仍难以定性，需重视总结分析CEUS表现。
肝血管瘤是最常见的良性病灶，发生率约7.3%，小血管瘤声像图典型，US诊断率较高，大肿瘤或结构复杂需鉴别诊断时，CEUS能显著提高诊断率[47]。
CEUS表现典型的特征为动脉期周边呈高增强，欠规整，同时显示结节状、团块状增强回声，逐渐向心性填充，增强持续至延迟期(图19)。小瘤灶填充更快，大瘤灶填充速度较缓慢，至延迟期呈整体或部分充填[48]。少数不典型病灶动脉期快速整体高增强，与肝腺瘤或肝癌不易鉴别，可能与血供丰富或异常(如动－静脉瘘)有关(图20)。血栓性血管瘤由于血栓部分无增强，易误认为廓清，与恶性肿瘤混淆[49]。
肝硬化HCC合并血管瘤的鉴别诊断为一难题，需重视参考其他影像诊断(CT或MR)[50]。
FNH为肝内增生性病灶，随着US及其他影像诊断的普及，发现率增加。FNH好发于中青年，多在体检中偶然发现。US多显示为肝内稍低回声的肿块，CDFI常可在病灶中央显示星状或放射状彩色血流，脉冲多普勒可测及动脉性血流，阻力指数常较低。
CEUS动脉期显示病灶快速高增强，早期多呈离心性放射状或轮辐状，通常表现为由中心向外(70%)快速填充或偏心血供(30%)[51]，达峰值强度时呈边界清晰、规整的整体高增强，门脉期和实质期依然高增强或等增强(图21)，25%病灶延迟期可显示中央细带状低增强瘢痕[52,53,54]。
肝细胞腺瘤是较少见的原发性良性肿瘤，多见于女性，或见于糖原累积综合征患者。临床定性诊断较困难。肝细胞腺瘤是手术指征，尤其直径大于5 cm者(具有易出血及恶变的风险)。US多表现为肝内低回声实性肿块，边界较清晰，内分布较均匀，体积大者回声可不均匀，少见合并液区及钙化点。
CEUS动脉期显示病灶多呈整体性高增强，有时可见包膜下粗大血管供血，达峰值强度时内部回声均匀，较大的肿瘤呈不均匀增强，合并出血坏死者见肿瘤内无增强区；门脉期和实质期多呈等增强[51,55](图22)。病灶动脉相高增强，通常始于边缘随后非常快速向心性填充；相反方向的填充见于FNH。然而，这样的动脉强化模式亦可见于HCC及富血供转移癌，并不是肝细胞腺瘤的特殊表现。
为肝急性或慢性感染在肝内形成的良性肿瘤性疾病，在增生变性的纤维组织内有不同的炎细胞浸润和增生的毛细血管组成的炎性肉芽肿性改变。根据病理及图像表现，分为化脓性(肝脓肿)和非化脓性病变(炎性假瘤、寄生虫感染灶、结核瘤等)。
目前，肝脓肿多与手术或介入治疗相关，根据病程阶段及不同病理改变，US及CEUS表现丰富多样。肝脓肿早期局部组织呈急性炎症反应，水肿、浆液渗出，呈浆膜性炎症。数天内病灶融合增大渐形成脓腔。US示局部呈不均匀强回声团，边界模糊，后方回声稍强。
CEUS动脉期病灶区域呈高增强，边界模糊不清，实质期无异常退出。脓腔形成后动脉期病灶外周呈高增强，门脉期及实质期呈低增强。
肝脓肿液化期US图像较典型，呈混合性或液性伴分隔。
CEUS血管期病灶周边呈厚环状增强，形态欠规则，内部蜂窝样高增强和无增强，高增强区域实质期退出[56,57]。液化区无增强是最大的特点(图23)。
多数患者在体检中偶然发现，一般不合并肝硬化，临床表现及影像学检查常难以确诊。US示肝内类圆形、椭圆形或不规则分叶状实性肿块，边界清楚欠规整，呈低回声或不均质回声，无晕征。
CEUS血管期病灶多表现不均匀片状增强，边界不清晰，形态不规则，增强范围往往大于二维US测量，实质期至延迟期退出为低增强，内部坏死区呈比较规则的无增强(图24)。
炎性坏死灶形态可为类圆形或"蚕形"，各期时相无增强。时间强度曲线(TIC)检测，达峰时间晚，峰值强度低，不同于HCC[58,59,60]。该病的临床病史很重要，通常由组织病理学或微生物学确诊。
肝结核已较少见，US普查及CT或MR的应用使发现率增加，近年来陆续有报道。由于缺乏特异的症状和体征，临床和影像诊断常易误诊误治。
结核瘤CEUS呈快进快退，典型表现是动脉期呈周边环状高增强，增强范围增大，边界轮廓欠清晰、不规则，与HCC不同，至门脉期～实质期中心区域无明显增强，其范围与US所见较一致(图25)。干酪样坏死时，病灶仅见周边细环状高增强，门脉期及实质期退出呈低增强，内部始终无增强呈无回声区。治疗后或病程后期，呈强回声结节或钙化灶，类似炎性坏死灶或肝脓肿表现。CEUS表现同肉芽肿[61,62,63,64,65]。
肝内胆管囊腺瘤少见，多见于中年女性。US表现为单房或多房囊性肿物，边界清楚，可见囊内纤维分隔。
CEUS动脉期可见囊壁及纤维分隔呈等或稍高增强，囊壁及分隔较薄，少有壁结节。门脉期囊壁及纤维间隔轻度退出，实质期及延迟期囊壁及间隔为低增强(图26)[44]。
肝血管平滑肌脂肪瘤是一种少见的来源于肝间叶组织的良性肿瘤。病理成分复杂，但是US多表现为明显的高回声或伴片状低回声，较大者可伴无回声坏死区。
CEUS动脉期多呈均匀增强，少部分不均匀高增强，门脉期呈等或稍高增强，实质期及延迟期仍为等增强或低增强(图27)[66]。当应用低机械指数成像起始时缺乏信号抑制，提示病灶含脂肪成分[67]。
对肝局灶性脂肪变性或缺失有时需与肝恶性占位病变相鉴别，临床及影像诊断不明确时，CEUS有较高的鉴别诊断价值。局灶性脂肪变性各时相表现为与邻近肝实质呈等增强(图28)。
由于实时US无放射性，容易操作，可准确定位引导穿刺，多被应用于肝肿瘤活检及消融治疗。但临床需行消融治疗的肝癌多数肿瘤较大，肝功能差，治疗后复发率高。针对局部治疗难题，CEUS可灵敏显示肿瘤血管，界定肝癌浸润范围等生物学行为，为确定规范化治疗方案策略、精准适形灭活肿瘤等提供重要的依据，US及CEUS在肝肿瘤局部消融治疗前、中、后的应用价值越来越受到临床重视[68]。
肝肿瘤数目、大小、位置和相邻关系等信息对确定患者能否接受消融治疗至关重要。CEUS可灵敏发现US或CT未能显示的微小癌灶，甚至3～5 mm卫星灶，确认边界不清晰肿瘤的范围等，为选择适应证提供依据(图29)。治疗结果显示应用CEUS选择适应证，可降低复发率，延长患者生存期[69]。
(1)对CEUS血管期肿瘤周边增大、增强区域以及实质期退出区域的病理组织学研究，证实CEUS可界定肝癌浸润范围，为制定消融方案，精准灭活肿瘤提供依据(图30)[70,71]。
(2)CEUS比CDFI能更灵敏地显示肿瘤的荷瘤血管，可引导首先消融血管入瘤部位，阻断主要血供，显示肿瘤活性区并指导即刻消融，可获得一次性整体适形灭活肿瘤[73]。
对CT或MR显示的微小瘤灶及复发残留肿瘤，US未能显示或显示不清时，应用CEUS引导定位，可有效提高肿瘤灭活率。在血管期肿瘤增强时进针较准确，但由于时间短促，也常在实质期造影剂退出，肿瘤呈低增强并清晰显示时进针(图31)[74]。
实时双幅图像可同时显示组织谐波成像和造影成像两种模式，组织成像利于观察消融针刺达靶目标的过程，可确认针尖位置与周围脏器组织关系，造影成像利于病灶的显示与确认，实现准确布针。
CEUS可准确地显示肝活动性出血的部位，并判断肝损伤的程度包括损伤范围、深度、有无其他合并症等，指导临床治疗。
活动性出血典型的CEUS表现为从血管期－延迟期均可见管状、柱状或细带状强回声自破裂处向肝表面外溢(图32)。肝内出血或挫裂伤显示局部不规则增强，延迟期则可清晰显示肝实质内低增强区。陈旧性血肿则所有时相均无增强，可清晰显示边界范围[75,76]。三维造影成像可全面地显示出血的部位及出血附近的血流情况，为诊断提供更全面的信息。
疗效判断观察的内容如下：消融凝固灶的大小；动脉期、门脉期消融灶及周围有无增强区；局部廓清范围较血管期有无增大；肝内有无其他异常增强或廓清病灶[79]。
造影显示消融范围大小超越原肿瘤，各期灌注缺失，呈无增强的无回声区，实质期廓清范围无扩大，为肿瘤灭活表现[80]。
以消融肿瘤动脉期周边异常强化为阳性诊断指标，可以检出大部分残留活性区。射频后残存活性及复发灶的形态多样，多位于病灶周边，可分为以下几种类型[81](图33，图34，图35)。
不典型表现动脉期呈等增强，门脉期、实质期造影剂退出呈低增强，但仍高于无增强的灭活区。
消融治疗后5～20 min即刻CEUS检查，病灶周边粗糙的环状增强为热消融所致的充血反应，易与残留活性混淆。消融后1、3、6个月随访，通过增强影像检查判断疗效。
增强CT、MR等影像学方法是评价疗效的重要影像依据。CEUS和增强CT在射频后残余病灶评价中诊断价值相近[82]。
TACE治疗后，碘油有可能在短期内局部沉积良好，因此，CT需在碘油逐渐洗出后(1～2个月)方可评价疗效。CEUS不受碘油沉积的影响，在治疗后1周内即可通过对肿瘤微血供的灵敏显示来判断有无残存肿瘤，从而准确评估疗效[83]。对1 cm以下小病灶，其诊断敏感性略高于增强CT[84]。
CEUS判断标准：
完全灭活：各期始终无增强，无异常退出，肿瘤大小无变化，呈边界清晰的低－无增强区(图36)。
残留活性：动脉期病灶内部或周边有增强区域，呈结节状、月牙状、楔形或不规则形，门脉期退出，延迟期呈低增强[85](图37)；仅阻断肿瘤动脉供血，门静脉供血仍存在时，动脉期强化不明显，门脉期与肝实质同步强化，延迟期退出，呈相对低回声(图38)。
可疑活性：病灶周边呈环状增强带，常较厚而不规则，门脉期或延迟期轻度退出或不退出。需与炎性充血带相鉴别，后者周边增强环薄而均一，持续时间长，退出不明显，至延迟期可呈等增强[86](图39)。两者表现有重叠，CT或MR有时也判断困难。需密切随访，结合临床资料，必要时行穿刺活检确诊。
由于肿瘤过大或过小、合并变性坏死、位置不佳以及穿刺取材部位不当或操作者经验不足等原因，US或CT引导穿刺活检存在假阴性或诊断结果与CT、临床诊断不符。通过CEUS确认恶性肿瘤的活性区域、变性或坏死区域以及发现微小肿瘤，继而引导穿刺活检，可准确获取有病理诊断意义的组织，有效提高经皮穿刺活检的诊断率，并减少穿刺次数(图40)[87]。超声造影引导下穿刺活检可作为鉴别肝良、恶性占位病变的金标准。但临床上经活检证实的肝内不典型增强的炎性病灶、FNH灶被超声造影诊断为恶性灶(假阳性)，则需采用其他影像检查，必要时再次穿刺活检确诊。
30余年来，术中超声检查被证实是发现肝占位的最准确方法，越来越受到外科医生的青睐。对于合并肝硬化的HCC患者，它能够新发现50%的结节。然而在应用中有时难以鉴别小血管瘤、增生结节及小HCC等良恶性病灶，从而影响手术方案选择或造成过度切除。术中肝CEUS的应用开创了一个新的局面，不仅能根据结节的不同灌注时相鉴别良恶性，并且能更灵敏地发现术前检查遗漏的小病灶(图41)，从而达到精准切除或尽可能多地保留肝组织。临床应用结果显示术中超声及术中CEUS能够改变18%～35%的肝外科手术策略，获得最佳手术治疗效果。
肝肿瘤术中CEUS灌注特点与常规CEUS相同，多数肝癌表现为动脉期呈高增强，门脉期及实质期退出呈低增强；多数增生结节表现为三期与肝实质同等增强。在该领域的应用刚开始，今后尚需积累病例深入开展研究[88,89,90,91,92]。
我国为肝移植大国，数量已超过19 000例，其中约50%为HCC患者。在肝移植术前，可通过CEUS了解肝血管及肿瘤病灶，有助选择合适的受体或供体。在移植术后及时发现肝的血管、胆道及其他并发症，了解移植肝的微血管灌注状况[93]，评价肝动脉血栓或狭窄、动脉支架置入术后疗效等，有较高应用价值[94]。
评估血管状况造影剂用量为0.5～1.5 ml/次，有时需多次注射观察，沿血管走行实时追踪扫查。建议肝移植术后72 h内行一次CEUS检查，以便早期发现肝移植术后血管并发症[95,96]。
早期肝动脉血栓形成时，注射造影剂35 s内肝固有动脉及肝内分支均不显示，仅见门静脉血流灌注(图42)。晚期肝动脉血栓容易合并侧支形成，表现为动脉期肝门部见细网状或片状增强[97]。肝动脉血栓合并局部肝梗死时，表现为肝内楔形无增强区[98]；还可直接显示肝动脉狭窄及程度[99](图43)。三维CEUS可以帮助确认重建的肝动脉的空间走行，更有利于肝血管的观察[100](图44)。
CEUS动脉早期肝动脉旁圆形或半圆形的造影剂增强区，并与肝动脉连通[101] (图45)。CEUS可以帮助确定动脉瘤的位置大小及其毗邻关系。
CEUS可清晰显示门静脉管腔内造影剂充盈缺损的血栓(图46)，准确测量血栓范围及门静脉狭窄程度(图47)、吻合口狭窄的部位及程度[102]。
评估移植肝微循环灌注时用常规的超声造影剂用量及机械指数，半肝移植时应重视邻近断端区域的观察[105]。
CEUS对显示移植物缺血梗死具有较高的敏感性，表现为移植肝内出现三期无增强或低增强区(图49)。在部分肝移植中，于劈离的肝断端常有不同程度及范围的缺血改变，多可随移植肝的再生自行消退，但较大范围的梗死易合并小肝综合征，愈后不良，风险明显增加，需早期发现，并尽早治疗[105]。CEUS可以直观、准确地显示缺血梗死病变范围，并能动态观察治疗效果。
经静脉CEUS可较敏感地反映肝门部胆管壁血流灌注情况。缺血性胆管炎可表现为动脉期肝门部胆管壁无或低增强[106](图50)。 此外，经静脉CEUS较容易显示US难以显示的胆汁瘤及扩张胆管。对需要行经皮经肝穿刺胆道置管引流者，可经引流管注入10～30 ml稀释的超声造影剂，CEUS成像模式下可获得与X线胆道造影相近的效果，准确判断胆道狭窄的部位，鉴别吻合口狭窄与非吻合口狭窄[107]。
HCC患者接受肝移植术后3～6个月是HCC复发的高危时间，肝移植术后需密切随访，尤其肿瘤标记物(AFP)升高的患者应采用CEUS检查随访，特别重视实质期－延迟期扫查全肝，可及时发现复发灶[108]。
CEUS新技术众多，其中较为成熟的有三维CEUS、CEUS定量、导航CEUS等，对于不成熟的技术，则倾向于不纳入。
三维CEUS是CEUS与三维超声的结合，兼有两者的优点。既能显示病灶的微血流灌注，又能从三维空间不同角度对感兴趣区进行全面观察，在肝肿瘤术前诊断、指导肿瘤消融治疗及疗效评估方面具有重要价值[110,111,112]。
三维CEUS在提高肝肿瘤定性诊断准确性的基础上，在判断病灶数目、大小、形态及其范围方面更具优势[111]。通过容积成像多层面显示，可在短时间内获得相邻区域多病灶的动脉期增强影像，有利于判断肿瘤灶数目；可显示病灶三维立体形态并计算出体积，更直观地显示病灶与周围组织、三维血管的空间关系(图52)，准确判断病灶范围及其对相邻血管的侵犯，有利于指导消融治疗[112,113]。
三维CEUS用于评价肝癌在局部治疗后的疗效，在约80%～90%的患者中能提供帮助，增强了诊断信心。主要用途是：①多切面、多角度观察治疗后的病灶，避免遗漏残留的癌组织；②更全面地观察病变与周围结构间的位置关系；③直观显示坏死区域的立体形态；④计算坏死区域的体积(图53)。
通过检测造影剂到达肝动脉和肝静脉时间，定量测定肝内血循环速度，用于发现由于各种原因造成的肝动静脉之间出现短路的情况。正常肝的肝动－静脉渡越时间>11 s，肝硬化、肝恶性肿瘤动－静脉渡越时间<8 s[114,115]，特别对肿瘤体积极小，影像无法发现时渡越时间有较大的参考应用价值[116]。操作方法：造影剂用量0.6 ml，在造影切面上同时显示动静脉，并在动静脉内取样测量(图54)。
对CEUS也难定性诊断的病灶，TIC定量分析可增加鉴别诊断信息，如富血供的良性病灶FNH、腺瘤和炎性病灶与HCC的鉴别，对HCC病理分级评估等，较为共识的是FNH造影剂到达时间明显早于HCC，HCC随着恶性程度增加，退出时间有提前趋势[116,117](图55)。
属于新兴的治疗诊断学范畴，目的是检测实体瘤对抗血管生成药物或化疗药物的反应。通过CEUS TIC测定实体瘤血容量(或血流量)治疗前后的变化来评价疗效，弥补仅以肿瘤大小作为唯一评价标准(RECIST)的现状(图56)。
治疗前及给药治疗后的不同时期，根据不同药物的药代动力学，分别行US及CEUS检查，目标肿瘤放置在中场，确定最大切面和所有参数(深度、亮度、机械指数、动态范围、聚焦点、造影剂剂量和注射方法)在每次检测时不变。感兴趣区大小超过肿瘤最大切面20%，对比区在肿瘤旁同一水平。对比分析治疗前后TIC，评价肿瘤灌注量变化。目前以治疗后灌注量减少20%及以上设定为治疗有效[118,119]。
CT或MR图像与US图像融合主要用于外科手术导航系统和肿瘤消融治疗的引导和监控。融合导航采用磁定位系统将CT或MR与US图像对位融合，实现实时对应，将CT或MR良好的空间分辨力和US的实时性、操作简便性结合起来，可以扩大显示范围，提高图像分辨力，消除伪影，弥补US成像的不足(图57)。
1．对CT/MR表现典型而US显示困难的肿瘤(呈等回声病灶、治疗后显示不清晰肿瘤等)，CEUS导航可确定瘤灶、定位、引导消融[9,120] 。
2．对于US显示困难而CT/MR表现不典型或可疑病灶，导航CEUS可以进一步明确诊断，指导治疗方案[121]。
由于CEUS检查具有操作简便、无放射线辐射、价格低廉等优点，适用于肝硬化背景下结节的定性诊断、早期不典型肝癌的确诊等，显著提高我国肝癌早期诊疗水平，并可为数百万肝硬化患者提供灵敏有效的随访及普查手段。根据我国乙肝肝硬化和肝癌高发的国情，重点针对肝硬化背景≤3 cm结节灶(FLL)提出诊断流程(图58)。该流程与国际肝FLL诊断流程相比较，突出更积极有效的影像学筛查和随访，使更多高危人群受益，而CEUS将发挥重要的早期诊断作用。
注：*本图中CT/MR均指CECT、CEMR
(2012年修改版) - 中华超声影像学杂志_files/cscd_logo.png){kind=logo}