脊髓性肌萎缩症的临床实践指南
中华医学遗传学杂志, 2020,37(03) : 263-268. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.007
1　简介
1.1　遗传方式

脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)是由于脊髓运动神经元退行性变，导致骨骼肌萎缩和全身肌肉萎缩的遗传性神经肌肉疾病。该病呈常染色体隐性遗传，男女患病几率均等。SMA患者临床表现变异大，分型较多(见临床表现)，主要的致病基因为运动神经元存活基因1(motor neuron survival gene 1，SMN1，OMIM *600354)。

1.2　临床表现

SMA临床表现为进行性、对称性、以肢体近端为主的肌无力与肌萎缩。根据发病时间与临床表型，可将其分为Ⅰ～ Ⅳ型(表1)。

表1

不同类型SMA的临床特点

表1

不同类型SMA的临床特点

类型 发病年龄 生存期 最大运动能力 其他表型
SMAⅠ <6个月 ≤2岁(可能更久) 无法独坐 轻度关节挛缩吸吮/吞咽困难舌肌震颤
SMA Ⅱ 6～18个月 多数可达25岁 独坐 手指姿势性震颤
SMA Ⅲ >18个月 正常 独立行走 无
SMA Ⅳ 成年期 正常 正常 无

SMAⅠ型(OMIM #253300)：又名Werdnig-Hoffmann病，为最常见、最严重的类型。患儿通常在出生至出生后6个月内发病，表现为严重肌张力减退，对称性、迟缓性肌无力以及运动发育障碍。无法控制头部运动，无法独坐和行走，膝关节处通常可见轻度挛缩，肘关节处偶尔也出现。患儿吮吸和吞咽困难，导致生长发育障碍和反复误吸。大多数患儿有舌肌束颤，面部肌肉相对正常，心脏正常。患儿易患吸入性肺炎，通常于出生后两年内死亡，死因多为呼吸衰竭。通过改善呼吸和营养支持治疗，生存情况可得到一定的改善[1]。

SMA Ⅱ型(OMIM #253550)：又名Dubowitz病。患儿于出生后6～18个月发病，出生早期肌张力低下，随年龄增长可缓慢获得运动能力，可独坐，少数可借助支持站立，但无法行走。患儿通常伴有手指震颤和肌肉松弛，常伴有脊柱后(侧)凸。进行性呼吸肌无力所导致的通气功能障碍，是患儿青春期死亡的常见原因[2]。

SMA Ⅲ型(OMIM #253400)：又名Kugelberg-Welander病。表型异质性较强，患儿通常在出生18个月后发病，下肢重于上肢。患儿在发病早期可独立行走，但可能会出现反复跌倒和上下楼困难。随着年龄的增长，将逐渐丧失行走的能力。后期常出现脊柱后(侧)凸和关节劳损，寿命可正常。

SMA Ⅳ型(OMIM #271150)：为成人型，常于20或30岁之后发病，仅有轻微的运动障碍，呼吸系统不受影响，寿命正常。

此外，还有一些罕见类型的SMA，约占全部病例的4%，包括：(1)下肢优势1型SMA(OMIM #158600)：致病基因为DYNC1H1，主要表现为先天或早期非进行性肌无力，为典型的下肢近端受累模式。患者可能出现下肢畸形、先天性关节病，足部畸形和关节挛缩等；(2)下肢优势2型(OMIM #615290)：致病基因为BICD2，儿童早期发病，主要表现为进行性缓慢性肌无力和近端、远端肌肉萎缩，主要影响下肢，导致行走困难。部分患者有足部畸形、上肢近端轻度无力等；(3)Finkel型SMA(OMIM #182980)：致病基因为VAPB，平均发病年龄为46岁，主要表现为肌束震颤、近端无力和肌萎缩；(4)Jokela型SMA(OMIM #615048)：致病基因为CHCHD10，平均发病年龄为39岁。大多数患者表现为大腿或小腿肌痛伴随痉挛和弥漫性肌束震颤，可因寒冷天气和运动而加剧。下肢近端无力比远端受累更为常见；(5)肩胛腓骨肌型SMA(OMIM #181405)：致病基因为TRPV4，发病年龄从儿童期到成年晚期，临床表现为肩胛、腓骨肌和足伸肌运动功能不足，可伴有脊柱侧凸、声带麻痹以及肌肉先天性发育不全等；(6)先天性非进展性SMA(OMIM #600175)：致病基因亦为TRPV4基因，主要表现为先天性上肢和下肢远端肌无力。部分患者也可能出现近端肌无力，其他表型包括脊柱侧凸、高弓足、声带麻痹等；(7)X连锁婴儿型SMA(OMIM #301830)，呈X连锁隐性遗传，致病基因为UBA1，新生儿期发病，表现为严重肌张力减退、反射消失和多发性关节挛缩。除X连锁婴儿型SMA外，以上类型均呈常染色体显性遗传[3]。

由于这些SMA类型罕见，其致病基因与遗传方式均与SMN1基因相关的SMA不同，以下仅对后者进行讨论。

1.3　人群流行病学

SMA为婴幼儿中第二常见的致死性常染色体隐性遗传病，发病率为1/10 000～1/6000[4,5]，人群携带率为1/72～1/47[6,7]，具有种族差异性，其携带率以高加索人种最高，最低为西班牙和非裔人种[6,7,8]。中国台湾地区人群发病率为1/9000[5]，大陆地区尚无大规模的研究数据，估计其人群携带率为1/83～1/42[9,10,11,12,13]。台湾地区的携带率约为2.2%，香港地区为1.6%，上海地区为1.9%，柳州地区为1.2%。其他地区和民族尚未见报道。

2　发病机制
2.1　致病基因

SMA的致病基因SMN1定位于染色体5q13区，全长约20 kb，共包含8个外显子，转录产物长1.7 kb，编码由294个氨基酸组成的SMN蛋白。SMN1基因在正常人中的拷贝数为1～4个，仅携带1个拷贝者为SMN1杂合缺失携带者("1＋0"型)，携带2个拷贝的SMN1者绝大多数分别位于两条5号染色体上("1＋1"型)，但也有少部分位于同一条5号染色体上，亦称杂合缺失携带者("2＋0"型)，携带3～4个拷贝SMN1基因者较为罕见("2＋1"型和"2＋2"型)(图1)。

点击查看大图
图1
SMN1基因拷贝数示意图　A：正常人SMN1基因两个拷贝的分布情况为"1＋1"型；B：杂合缺失携带者SMN1基因拷贝的分布分别为"1＋0"型和"2＋0"型；C：罕见的3～4拷贝SMN1基因的分布情况，分别为"2＋1"型和"2＋2"型，携带者通常无表型
图1
SMN1基因拷贝数示意图　A：正常人SMN1基因两个拷贝的分布情况为"1＋1"型；B：杂合缺失携带者SMN1基因拷贝的分布分别为"1＋0"型和"2＋0"型；C：罕见的3～4拷贝SMN1基因的分布情况，分别为"2＋1"型和"2＋2"型，携带者通常无表型

SMN1基因位于一个长约1.5 Mb的反向重复区域中，此区域靠近端粒的一侧存在与SMN1高度同源的假基因SMN2，其拷贝数为0～8个。该假基因与SMN1基因仅有5个核苷酸的差异，其中仅1个位于编码区，即第7外显子第6位的核苷酸c.840T(SMN1为c.840C)[14]。该编码区的变异形成了一个新的剪接位点，导致SMN2基因仅10%的转录产物可翻译为正常长度的SMN蛋白，而绝大多数转录产物则是跳过第7外显子的异常转录产物，最终被翻译为不具备生理功能，且会经泛素-蛋白酶体途径快速降解的截短蛋白"SMNΔ7"[15]。

中国的SMA患者88%～95%携带SMN1基因第7外显子的纯合缺失，其中大部分同时合并第8外显子的缺失(由于第8外显子位于非编码区，"SMN1基因第7外显子缺失伴或不伴第8外显子缺失"在文中统一为"SMN1基因第7外显子缺失")。极少部分为SMN1基因第7外显子杂合缺失合并SMN1基因杂合性点突变或其他变异导致[15]。目前已报道SMN1基因内突变约80种，在中国人群中最常见的变异为第1外显子的c.22dupA(p.Ser8Lysfs*23)以及第5外显子的c.683T>A(p.Leu228*)，约占全部点突变的31.7%和17.1%[16,17]。

2.2　病理生理学机制

SMN1和SMN2编码的SMN蛋白分布于细胞质和细胞核中，在人体的所有组织中均有表达，在脊髓运动神经元中为高表达。SMN1基因突变将导致SMN蛋白质表达不足，进而导致脊髓前角运动神经元的丢失，尤其是颈椎和腰椎部分，还会导致神经元突触、神经肌肉接头的形态学和功能改变，继而造成肌肉出现典型的神经源性肌萎缩[18]。

2.3　基因型与表型的对应关系

症状较轻的SMA患者SMN2基因的拷贝数较症状重者多[19,20]。在中国，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型SMN1基因纯合缺失者的平均SMN2基因拷贝数分别为2.054、2.538、2.911，其差异具有统计学意义。Prior等[21]曾报告3例SMN1基因纯合缺失的无症状个体，这些个体的SMN2基因有5个拷贝。随后，研究者在另外3个无血缘关系及表型的SMN1纯合缺失个体中，发现SMN2基因存在c.859G>C突变，该突变导致SMN2的第7外显子产生了新的外显子剪接增强子(exon splicing enhancer，ESE)元件，后者可促进SMN2基因表达正常的全长转录物[22]。上述观察表明，SMN2基因的拷贝数以及基因内部的有益突变可能通过提高SMN蛋白质的产量，使SMN1基因纯合缺失型患者不出现表型或仅出现较轻的表型，这对于SMA的临床遗传咨询及生育指导具有一定的意义。此外，PLD3可能是SMA的一个修饰基因。该基因的过表达可以提高F-actin的表达水平，改善神经轴突的生长，从而挽救SMN低表达斑马鱼的部分表型[23,24]。

3　疾病诊断
3.1　临床表型诊断

SMA的症状诊断主要关注以下3个方面：(1)病史特点：表现为进行性、对称性、以肢体近端为主的肌无力与肌萎缩(详见临床表型)；(2)临床体征，包括肌肉震颤、脊柱侧凸等；(3)辅助检查，包括血清学检查、肌电图、肌肉组织活体检测(以下简称肌活检)等。血清肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK)检测：SMAⅠ型和Ⅱ型均无明显的变化或仅见轻度升高。SMA Ⅲ型血清CPK可有不同程度的升高，且常随肌损害的发展而加重，晚期肌肉严重萎缩时CPK的水平开始下降。肌电图：表现为广泛性神经源性损害，可见纤颤正电位、正锐波、运动单位时限延长、平均波幅高、神经感觉传导速度正常、运动传导速度正常或轻度损害、肌肉复合动作电位(compound muscle action potential，CMAP)波幅减低等。肌活检：可见大部分肌纤维呈束性萎缩，萎缩肌纤维体积极小，在萎缩肌群中还可见肥大肌纤维。组化染色显示Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维簇集，两种肌纤维均萎缩，以Ⅱ型为主。

3.2　分子诊断

首选针对SMN1基因第7外显子缺失的遗传学检测方法，包括PCR-限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)、PCR-变性高效液相色谱(PCR-denaturing high performance liquid chromatography，DHPLC)、多重连接探针扩增(multiple ligation-dependent probe amplification，MLPA)、实时荧光定量PCR等。其中，PCR-RFLP仅能对SMN1基因第7外显子纯合缺失进行定性分析，而无法检测杂合缺失型的携带者。因此，对于要求排除SMN1基因第7外显子杂合缺失合并SMN1基因内点突变者，应优先选择PCR-DHPLC、MLPA或实时荧光定量PCR。

对于临床高度怀疑或诊断为SMA、但上述方法仅发现SMN1基因第7外显子杂合缺失者，可考虑进一步检测基因内的点突变。常用方法包括：(1)通过长片段PCR扩增整个SMN1基因的片段，之后进行亚克隆或巢式PCR，对SMN1基因的各外显子进行PCR扩增测序，检测其是否存在变异；(2)直接利用患者的新鲜外周血样或建株淋巴细胞提取RNA，反转录为cDNA，对其进行特异性扩增，之后对扩增产物进行测序，检测是否存在变异。然而，由于cDNA仅包含SMN1基因的外显子序列，上述方法可能无法检出内含子中的潜在剪接位点。其他方法还有直接以患者的基因组DNA为模板，扩增SMN1和SMN2基因的各外显子进行测序，但所得测序结果无法区分真假基因，需要进一步的鉴定[16,17,18,19,20,21,22,23,24,25]。

除了对临床疑似或诊断为SMA的患者进行基因检测外，对夫妇双方进行SMN1基因的携带者检测也是必须考虑的，主要包括以下几种情况：(1)患者已明确为SMN1基因纯合或复合杂合突变所致的SMA，需对患者父母行携带者验证，以评估再发风险；(2)患者已夭折且未行基因检测，但临床怀疑或诊断为SMA，需要明确患者父母是否为SMA携带者以指导其生育；(3)无SMA患儿生育史的正常夫妇选择接受包括SMA在内的高发单基因遗传病筛查者，其检测流程及方法基本同SMA患者，但由于PCR-RFLP无法检测杂合缺失型，该方法不适用。另外，对于高度怀疑为"2＋0"型携带者的，可使用单倍型连锁分析技术进行验证性检测，但这需要有足够多的家系成员样本来提供有效的遗传信息[26]。

3.3　产前诊断

产前诊断必须建立在先证者遗传学诊断明确、夫妇双方均为SMN1突变携带者、或一方为携带者、另一方为SMA患者，且遗传学诊断明确的基础之上。在孕期采集胎儿绒毛、羊水或脐带血样本后，应根据先证者或夫妇双方所携带的致病变异类型选择合适的检测技术进行检测，并根据结果判断胎儿是否患病。此外，也可以选择胚胎植入前诊断以降低生育风险。

目前已可以通过孕妇血浆胎儿游离DNA检测分析胎儿是否遗传了亲代的SMN1基因突变，方法包括相对单倍型剂量(relative haplotype dosage，RHDO)分析法[26]、实时荧光定量数字PCR等。但由于成本高、样本质量要求高等局限性，目前尚未应用于临床。

4　临床遗传咨询
4.1　SMA的风险评估及预防

患者父母：约95.5%的患者父母均为SMN1基因1拷贝杂合突变("1＋0")的携带者，约4%为SMN1基因2拷贝杂合突变("2＋0")的携带者，1%～2%为生殖腺嵌合，抑或患者的突变属于新发(de novo)[26,27,28]。因此，对于患儿的父母，无论其外周血基因检测结果是否提示为携带者，再次生育时均应进行产前诊断。

患者同胞：患者同胞的风险取决于患者父母是否为携带者。若父母均为携带者，则同胞有25%的几率为患者，50%的几率为携带者，25%的几率既无表型，也不携带SMN1基因突变；若父母之一并非携带者，患者同胞患SMA的风险低，但应警惕父母存在生殖腺嵌合的可能性[29,30]。因此，患者的同胞应行SMN1基因变异检测，以指导生育。对于SMA患者或携带者，应对其配偶进行携带者检测，若其配偶亦为携带者，则应在其生育时提供产前诊断。

患者后代：SMA Ⅲ型和Ⅳ型患者具有近乎正常的寿命并可能生育，其后代的患病风险取决于其配偶的状态。若其配偶为SMN1基因第7外显子2拷贝正常基因型("1＋1"型)，则后代将全部为SMA携带者；若配偶为SMN1基因第7外显子1拷贝杂合缺失携带者("1＋0"型)、SMN1基因第7外显子2拷贝杂合缺失携带者("2＋0"型)或SMN1基因内点突变携带者，则患者后代有50%的几率患病，50%的几率为携带者。因此，在其生育时，应对配偶进行携带者检测。若其配偶亦为携带者，则应为其提供产前诊断。另外，由于患者后代必然会携带致病基因(携带者或患者)，因此，其后代在生育时也应对配偶进行携带者检测，若后代的配偶亦为携带者，则应为其提供产前诊断。

正常夫妇：由于SMA的人群携带率高达1/83～1/42，对于未生育过SMA患者、但希望评估生育SMA患儿风险的夫妇，可在其充分知情同意的前提下，进行SMN1基因的携带者检测。若检测结果提示双方均携带SMN1基因杂合突变，则应为其提供产前或胚胎植入前诊断，其后代的风险见"患者同胞风险评估"。

4.2　SMA患者的治疗和管理

病因治疗：美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)于2016年批准Nusinersen(商品名Spinraza)注射液上市，用于治疗儿童和成人SMA。该药物需要鞘内注射，头一个月每两周注射1次，之后每30天注射1次，再随后每4个月注射1次，并持续终生。该药为一种反义寡核苷酸，能促进SMN2基因mRNA前体剪接为可翻译成全长SMN蛋白的mRNA，增加全长SMN蛋白的表达量，以弥补SMN1基因突变所导致的SMN蛋白质合成不足，从而改善患者的症状[31]，但其昂贵的价格极大地限制了临床应用。此外，还有通过重组腺相关病毒递送外源SMN1 cDNA以恢复受累细胞中SMN蛋白质表达的药物scAAV9-SMN(AVXS-101)，美国FDA已于2019年5月批准其上市。避免鞘内注射的脑渗透小分子药物和其他的治疗方法仍在研究中[31,32]。

对症治疗：

营养方面：喂食和吞咽困难在SMAⅠ型和Ⅱ型患者普遍存在。胃造瘘术可以有效增加患儿的体重，减少胃食管反流、吸入性肺炎等，应在发病早期考虑进行该手术。

呼吸系统方面：SMA Ⅰ型、SMA Ⅱ型患者，以及少数SMA Ⅲ型患者会出现肺功能逐渐下降。可根据患者的病情和家长的意愿，选择无呼吸支持、无创通气和机械通气气管切开术等。

骨骼、关节方面：脊柱侧凸常发生于SMA Ⅱ型患者中。使用脊柱矫形器在手术干预前可以延缓脊柱侧凸的进展，但最终主要还是通过外科手术进行治疗。手术治疗则需考虑曲率、肺功能和骨成熟度等因素。髋关节脱位是SMA的另一个问题，但无症状的髋关节脱位无需手术。

参与本指南撰写的专家名单：潘建延、谭虎、周妙金、梁德生、邬玲仟(中南大学生命科学学院医学遗传学湖南省重点实验室医学遗传学研究中心)；梁德生、邬玲仟(湖南家辉遗传专科医院)

参与本指南审读的专家名单：李海波(宁波市妇女儿童医院出生缺陷综合防治实验室)；郭廷巍(美国医学遗传学与基因组学认证实验室)；王伟(美国耶鲁大学医学院遗传系)；龚瑶琴(山东大学基础医学院遗传学系)；姜玉武(北京大学第一医院儿科)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
[1]
FinkelRS, McDermottMP, KaufmannP, et al. Observational study of spinal muscular atrophy type Ⅰ and implications for clinical trials[J]. Neurology, 2014, 83( 9): 810- 817. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000741.
[2]
FriedK, EmeryAE. Spinal muscular atrophy type Ⅱ. A separate genetic and clinical entity from type Ⅰ (Werdnig-Hoffmann disease) and type Ⅲ(Kugelberg-Welander disease)[J]. Clin Genet, 1971, 2( 4): 203- 209. DOI: 10.1111/j.1399-0004.1971.tb00278.x.
[3]
JuntasMR, PageotN, TaiebG, et al. Adult-onset spinal muscular atrophy: An update[J]. Rev Neurol (Paris), 2017, 173( 5): 308- 319. DOI: 10.1016/j.neurol.2017.03.015.
[4]
PearnJ. Incidence, prevalence, and gene frequency studies of chronic childhood spinal muscular atrophy[J]. J Med Genet, 1978, 15( 6): 409- 413. DOI: 10.1136/jmg.15.6.409.
[5]
ChienYH, ChiangSC, WengWC, et al. Presymptomatic diagnosis of spinal muscular atrophy through newborn screening[J]. J Pediatr, 2017, 190: 124- 129. DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.06.042.
[6]
SugarmanEA, NaganN, ZhuH, et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of > 72，400 specimens[J]. Eur J Hum Genet, 2012, 20( 1): 27- 32. DOI: 10.1038/ejhg.2011.134.
[7]
ArchibaldAD, SmithMJ, BurgessT, et al. Reproductive genetic carrier screening for cystic fibrosis, Fragile X syndrome, and spinal muscular atrophy in Australia: outcomes of 12，000 tests[J]. Genet Med, 2018, 20( 5): 513- 523. DOI: 10.1038/gim.2017.134.
[8]
HendricksonBC, DonohoeC, AkmaevVR, et al. Differences in SMN1 allele frequencies among ethnic groups within North America[J]. J Med Genet, 2009, 46( 9): 641- 644. DOI: 10.1136/jmg.2009.066969.
[9]
ChanV, YipB, YamI, et al. Carrier incidence for spinal muscular atrophy in southern Chinese[J]. J Neurol, 2004, 251( 9): 1089- 1093. DOI: 10.1007/s00415-004-0487-z.
[10]
Sheng-YuanZ, XiongF, ChenYJ, et al. Molecular characterization of SMN copy number derived from carrier screening and from core families with SMA in a Chinese population[J]. Eur J Hum Genet, 2010, 18( 9): 978- 984. DOI: 10.1038/ejhg.2010.54.
[11]
SuYN, HungCC, LinSY, et al. Carrier screening for spinal muscular atrophy (SMA) in 107，611 pregnant women during the period 2005-2009: a prospective population-based cohort study[J]. PLoS One, 2011, 6( 2): e17067. DOI: 10.1371/journal.pone.0017067.
[12]
龚波，章莉，侯雅萍，等. 中国上海地区4719名孕妇脊髓性肌萎缩症携带者筛查[J]. 中华医学遗传学杂志， 2013, 30( 6): 670- 672. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2013.06.008.
GongB, ZhangL, HouYP, et al. Carrier screening for spinal muscular atrophy in 4719 pregnant women in Shanghai region[J]. Chin J Med Genet, 2013, 30(6): 670-672. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2013.06.008.
[13]
谭建强，张旭，王远流，等. 广西柳州地区4931例孕妇脊髓性肌萎缩症突变携带者的筛查及产前诊断[J]. 中华医学遗传学杂志， 2018, 35( 4): 467- 470. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2018.04.001.
TanJQ, ZhangX, WangYL, et al. Screening for spinal muscular atrophy mutation carriers among 4931 pregnant women from Liuzhou region of Guangxi[J]. Chin J Med Genet, 2018, 35(4): 467-470. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2018.04.001.
[14]
BurglenL, LefebvreS, ClermontO, et al. Structure and organization of the human survival motor neurone (SMN) gene[J]. Genomics, 1996, 32( 3): 479- 482. DOI: 10.1006/geno.1996.0147.
[15]
VitteJ, FassierC, TizianoFD, et al. Refined characterization of the expression and stability of the SMN gene products[J]. Am J Pathol, 2007, 171( 4): 1269- 1280. DOI: 10.2353/ajpath.2007.070399.
[16]
QuYJ, BaiJL, CaoYY, et al. Mutation spectrum of the survival of motor neuron 1 and functional analysis of variants in Chinese spinal muscular atrophy[J]. J Mol Diagn, 2016, 18( 5): 741- 752. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2016.05.004.
[17]
利婧，朱瑜龄，詹益鑫，等. 78例脊肌萎缩症患者SMN1基因突变分析[J]. 中华医学遗传学杂志， 2017, 34( 5): 658- 661. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2017.05.008.
LiJ, ZhuYL, ZhanYX, et al. Analysis of SMN1 gene mutations in 78 patients with spinaI muscular atrophy[J]. Chin J Med Genet, 2017, 34(5): 658-661. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2017.05.008.
[18]
TisdaleS, PellizzoniL. Disease mechanisms and therapeutic approaches in spinal muscular atrophy[J]. J Neurosci, 2015, 35( 23): 8691- 8700. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0417-15.2015.
[19]
GavrilovDK, ShiX, DasK, et al. Differential SMN2 expression associated with SMA severity[J]. Nat Genet, 1998, 20( 3): 230- 231. DOI: 10.1038/3030.
[20]
WirthB, BrichtaL, SchrankB, et al. Mildly affected patients with spinal muscular atrophy are partially protected by an increased SMN2 copy number[J]. Hum Genet, 2006, 119( 4): 422- 428. DOI: 10.1007/s00439-006-0156-7.
[21]
PriorTW, SwobodaKJ, ScottHD, et al. Homozygous SMN1 deletions in unaffected family members and modification of the phenotype by SMN2[J]. Am J Med Genet A, 2004, 130A( 3): 307- 310. DOI: 10.1002/ajmg.a.30251.
[22]
PriorTW, KrainerAR, HuaY, et al. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene[J]. Am J Hum Genet, 2009, 85( 3): 408- 413. DOI: 10.1016/j.ajhg.2009.08.002.
[23]
HaoLT, WolmanM, GranatoM, et al. Survival motor neuron affects plastin 3 protein levels leading to motor defects[J]. J Neurosci, 2012, 32( 15): 5074- 5084. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5808-11.2012.
[24]
OpreaGE, KroberS, McWhorterML, et al. Plastin 3 is a protective modifier of autosomal recessive spinal muscular atrophy[J]. Science, 2008, 320( 5875): 524- 527. DOI: 10.1126/science.1155085.
[25]
Yu-JinQ, JuanD, Er-zhenL, et al. Subtle mutations in the SMN1 gene in Chinese patients with SMA: p．Arg288Met mutation causing SMN1 transcript exclusion of exon7[J]. BMC Med Genet, 2012, 13: 86. DOI: 10.1186/1471-2350-13-86.
[26]
AlíasL, BarcelóMJ, BernalS, et al. Improving detection and genetic counseling in carriers of spinal muscular atrophy with two copies of the SMN1 gene[J]. Clin Genet, 2014, 85( 5): 470- 475. DOI: 10.1111/cge.12222.
[27]
ParksM, CourtS, BownsB, et al. Non-invasive prenatal diagnosis of spinal muscular atrophy by relative haplotype dosage[J]. Eur J Hum Genet, 2017, 25( 4): 416- 422. DOI; 10.1038/ejhg.2016.195.
[28]
WeiX, TanH, YangP, et al. Notable carrier risks for individuals having two copies of SMN1 in spinal muscular atrophy families with 2-copy alleles: estimation based on Chinese meta-analysis data[J]. J Genet Couns, 2017, 26( 1): 72- 78. DOI: 10.1007/s10897-016-9980-7.
[29]
WirthB, SchmidtT, HahnenE, et al. De novo rearrangements found in 2% of index patients with spinal muscular atrophy: mutational mechanisms, parental origin, mutation rate, and implications for genetic counseling[J]. Am J Hum Genet, 1997, 61( 5): 1102- 1111. DOI: 10.1086/301608.
[30]
EggermannT, ZerresK, AnhufD, et al. Somatic mosaicism for a heterozygous deletion of the survival motor neuron (SMN1) gene[J]. Eur J Hum Genet, 2005, 13( 3): 309- 313. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201268.
[31]
CoreyDR. Nusinersen, an antisense oligonucleotide drug for spinal muscular atrophy[J]. Nat Neurosci, 2017, 20( 4): 497- 499. DOI: 10.1038/nn.4508.
[32]
SumnerCJ, CrawfordTO. Two breakthrough gene-targeted treatments for spinal muscular atrophy: challenges remain[J]. J Clin Invest, 2018, 128( 8): 3219- 3227. DOI: 10.1172/JCI121658.