遗传性非综合征型耳聋的临床实践指南
中华医学遗传学杂志, 2020,37(03) : 269-276. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.008
1　概述

听觉系统的传音、感音、神经传导以及对声音的综合分析的各级神经中枢发生器质性或功能性异常而导致听力出现不同程度的减退，即听敏度或听理解力下降称为听力下降(hearing loss)，习惯上又称为耳聋(deafness)。遗传性聋是指遗传缺陷所造成的听力损失。父母一方或双方可具有类似的听力损失，也可以是听力正常的携带者。已知的遗传性聋主要为单基因遗传病，主要遵循经典的孟德尔遗传模式。然而，越来越多的证据显示，一些相对常见的突变，如线粒体m.1555A>G、GJB2基因p.V37I等，属于不完全外显的遗传易感性突变，其表型及外显率受遗传和环境因素的综合影响，使遗传性聋的基因诊断与咨询具有一定的复杂性。此外，无论是基因型还是表型，遗传性聋都具有高度的异质性。表型方面，遗传性聋可分为非综合征型和综合征型[1]。前者指由遗传因素导致、不伴其他组织器官症状和体征的听力损害。表1总结了耳聋的总体分类及特征。

表1

耳聋的分类和特征

表1

耳聋的分类和特征

分类依据 类型 特征
病因 遗传因素 遗传性
  环境因素 非遗传性
  遗传＋环境因素 遗传性
发病时间 先天性 聋哑
  迟发性 有语言能力
发病年龄 语前聋 聋哑
  语后聋 有语言能力
临床表现 非综合征型 耳聋是唯一症状
  综合征型 耳聋合并其他系统症状
病变部位 传导性聋 外耳或中耳病变
  感音神经性聋 内耳或听神经病变
  混合性聋 中耳＋内耳病变
程度 轻度 26～40 dB HL
  中度 41～60 dB HL
  重度 61～80 dB HL
  极重度 >80 dB HL
受累频率 低频 125～500 Hz
  中频 1k～2kHz
  高频 4k～8kHz
受累侧别 单侧 单侧耳聋
  双侧 双侧耳聋
  对称 双侧耳聋程度相同
  不对称 双侧耳聋但程度不同
病程变化 进行性 耳聋程度逐渐加重
  非进行性 耳聋程度不变
1.1　人群流行病学特点

耳聋是较为常见的出生缺陷，2006年第二次全国残疾人抽样调查结果显示，听力言语残疾人口2780万，其中0～6岁者已明确的原因包括遗传、孕期病毒感染、新生儿窒息、药物性耳聋、早产和低出生体重[2]。原卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告(2012)》显示，我国先天性听力损失的发生率为2‰～3‰[3]。新生儿听力损失每年新增2～3万，一半由遗传因素导致，还有每年2～3万新增的迟发性听力损失儿童与遗传因素密切相关。人群中致聋基因突变携带率高[4]，其中GJB2基因突变的携带率为8%～9%，SLC26A4基因突变的携带率为1%～2%，线粒体MT-RNR1基因突变的携带率为0.23%。

1.2　遗传性非综合征型聋的遗传方式

遗传性非综合征型聋主要为单基因遗传病，按其遗传方式又分为常染色体显性遗传(autosomal dominant deafness，DFNA)、常染色体隐性遗传(autosomal recessive deafness，DFNB)、X-连锁遗传(X-linked deafness，DFNX)、Y-连锁遗传(Y-linked deafness，DFNY)、线粒体遗传以及表观遗传等，命名后接的数字表示基因座定位的时间顺序，如DFNA1、DFNA2、DFNA3等。DFNA约占遗传性聋的18%，DFNB约占80%，DFNX约占1%，线粒体遗传<1%，DFNY和表观遗传仅见个案报道[5]。此外，耳聋基因的新发突变也可见于临床病例中，患者后代的发病多遵循常染色体显性或X-连锁遗传。

1.3　遗传性非综合征型聋相关基因的研究

1992年，首个遗传性非综合征型耳聋基因被定位；1995年，首个非综合型性聋相关基因被克隆[6]。截至2018年9月，已鉴定的非综合征型聋相关基因有110个，其中DFNA相关基因45个，DFNB相关基因70个，10个同时与DFNA和DFNB相关(COL11A2、GJB2、GJB6、MYO3A、MYO6、MYO7A、PTPRQ、TCB1D24、TECTA、TMC1)，DFNX相关基因5个。表2,表3,表4汇总了DFNA、DFNB、DFNX的致病基因信息[6,7]。

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表2

常染色体显性遗传非综合征型耳聋致病基因及临床表型特征

表2

常染色体显性遗传非综合征型耳聋致病基因及临床表型特征

致病基因 OMIM 基因座 发病年龄 听力学特征
ACTG1 102560 DFNA20/26 学语后 高频型；进行性
CCDC50 611051 DFNA44 学语后 低频-中频型；进行性
CD164 603356 DFNA66 学语后 平坦型或者中频型；进行性
CEACAM16 614591 DFNA4B 学语后 平坦型；进行性
COCH 603196 DFNA9 学语后 高频型；进行性
COL11A1 120280 DFNA37 学语后 轻度；进行性
COL11A2 120290 DFNA13 学语后 中频型
CRYM 123740 DFNA40 学语前 进行性
DIAPH1 602121 DFNA1 学语后 低频型；进行性
DMXL2 612186 DFNA71 学语后 平坦型；进行性
DSPP 125485 DFNA71 学语后 高频型；进行性
EYA4 603550 DFNA10 学语后 平坦型或者轻度下降型
GJB2 121011 DFNA3 学语前 高频型；进行性
GJB3 603324 DFNA2B 学语后 高频型；进行性
GJB6 604418 DFNA3 学语前 高频型；进行性
GRHL2 608576 DFNA28 学语后 平坦型或者轻度下降型
GSDME 608798 DFNA5 学语后 高频型；进行性
HOMER2 604799 DFNA68 学语后 高频型；进行性
IFNLR1 607404 DFNA2C 学语后 下降型；进行性
KCNQ4 603537 DFNA2 学语后 高频型；进行性
KITLG 184745 DFNA69 学语前 单侧耳聋
LMX1A 600298 DFNA7 学语后 高频型
MCM2 116945 DFNA70 学语后 高频型；进行性
MIR96 611606 DFNA50 学语后 平坦型；进行性
MYH14 608568 DFNA4 学语后 平坦型或者轻度下降型
MYH9 160775 DFNA17 学语后 高频型；进行性
MYO3A 606808 － 学语后 轻度；进行性
MYO6 600970 DFNA22 学语后 高频型；进行性
MYO7A 276903 DFNA11 学语后 平坦型或者轻度下降型
NLRP3 606416 DFNA34 学语后 高频型；进行性
OSBPL2 606731 DFNA67 学语后 高频型；进行性
P2RX2 600844 DFNA41 学语后 平坦型；进行性
PDE1C 602987 － 学语后 进行性
POU4F3 602460 DFNA15 学语后 中频型；高频型；进行性
PTPRQ 603317 DFNA73 学语后 中频-高频型；进行性
REST 600571 DFNA27 学语后 进行性
SIX1 601205 DFNA23 学语前 下降型
SLC17A8 607557 DFNA25 学语后 高频型；进行性
SMAC/DIABLO 605219 DFNA64 学语后 高频型；进行性
TBC1D24 613577 DFNA65 学语后 高频型；进行性
TECTA 602574 DFNA8/12 学语前 中频型
TJP2 & FAM189A2 607709 & 600710 DFNA51 学语后 高频型；进行性
TMC1 606706 DFNA36 学语后 平坦型或者下降型；进行性
TNC 187380 DFNA56 学语后 低频型；进行性
WFS1 606201 DFNA6/14/38 学语前 低频型；进行性
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表3

常染色体隐性遗传非综合征型耳聋致病基因及临床表型特征

表3

常染色体隐性遗传非综合征型耳聋致病基因及临床表型特征

致病基因 OMIM 基因座 发病年龄 听力学特征
ADCY1 103072 DFNB44 学语前 轻度-中度；非进行性
BDP1 607012 DFNB49 学语后 高频型；非进行性
BSND 606412 DFNB73 学语前 重度-极重度；非进行性
CABP2 607314 DFNB93 学语前 中度-重度；非进行性
CDC14A 603504 DFNB32/105 学语前 重度-极重度
CDH23 605516 DFNB12 学语前 重度-极重度；非进行性
CIB2 605564 DFNB48 学语前 重度-极重度
CLDN14 605608 DFNB29 学语前 重度-极重度；非进行性
CLIC5 607293 DFNB103 学语前 高频型；进行性
COL11A2 120290 DFNB53 学语前 重度-极重度；非进行性
DCDC2 605755 DFNB66 学语前 重度-极重度
ELMOD3 615427 DFNB88 学语前 重度-极重度；混合性
EPS8 600206 DFNB102 学语前 重度-极重度
EPS8L2 614988 DFNB106 学语后 高频型；进行性
ESPN 606351 DFNB36 学语前 重度-极重度
ESRP1 612959 － 学语前 重度-极重度
ESRRB 602167 DFNB35 学语前 重度-极重度
GIPC3 608792 DFNB15/72/95 学语前 重度-极重度
GJB2 121011 DFNB1 学语前 非进行性
GJB6 604418 DFNB1 学语前 非进行性
GPSM2 609245 DFNB32/82 学语前 重度-极重度；非进行性
GRXCR1 613283 DFNB25 学语前 中度-极重度；进行性
GRXCR2 615762 DFNB101 学语前 高频型；进行性
HGF 142409 DFNB39 学语前 重度-极重度；下降型
ILDR1 609739 DFNB42 学语前 中度-重度
KARS 601421 DFNB89 学语前 中度-重度；非进行性
LHFPL5 609427 DFNB66/67 学语前 重度-极重度；非进行性
LOXHD1 613072 DFNB77 学语后 中度-极重度；进行性
LRTOMT 612414 DFNB63 学语前 重度-极重度；非进行性
MARVELD2 610572 DFNB49 学语前 中度-极重度；非进行性
MET 164860 DFNB97 学语前 重度-极重度
MPZL2 604873 － 学语前 轻度-中度
MSRB3 613719 DFNB74 学语前 重度-极重度
MYO15A 602666 DFNB3 学语前 重度-极重度；非进行性
MYO3A 606808 DFNB30 学语前 重度-极重度；非进行性
MYO6 600970 DFNB37 学语前 重度-极重度
MYO7A 276903 DFNB2 学语前　学语后 重度-极重度
NARS2 612803 DFNB94 学语前 重度-极重度；非进行性
OTOA 607038 DFNB22 学语前 重度-极重度；非进行性
OTOF 603681 DFNB9 学语前 重度-极重度；非进行性
OTOG 604487 DFNB18B 学语前 轻度-中度；非进行性
OTOGL 614925 DFNB84 学语前 高频型；非进行性
PCDH15 605514 DFNB23 学语前 重度-极重度；非进行性
PDZD7 612971 DFNB57 学语前 中度-重度
PJVK 610219 DFNB59 学语前 重度-极重度；非进行性
PNPT1 610316 DFNB70 学语前 重度-极重度；非进行性
PPIP5K2 611648 DFNB100 学语前 重度-极重度
PTPRQ 603317 DFNB84 学语前 中度-极重度；进行性
RDX 179410 DFNB24 学语前 重度-极重度；非进行性
RIPOR2 611410 DFNB104 学语前 重度-极重度
ROR1 602336 DFNB108 学语前 重度-极重度
S1PR2 605111 DFNB68 学语前 重度-极重度
SERPINB6 173321 DFNB91 学语前 中度-重度
SLC22A4 604190 DFNB60 学语前 重度-极重度
SLC26A4 605646 DFNB4 学语前　学语后 非进行性或进行性；进行性
SLC26A5 604943 DFNB61 学语前 重度-极重度；非进行性
STRC 606440 DFNB16 学语前 重度-极重度；非进行性
SYNE4 615535 DFNB76 学语前 高频型；进行性
TBC1D24 613577 DFNB86 学语前 重度-极重度
TECTA 602574 DFNB21 学语前 重度-极重度；非进行性
TMC1 606706 DFNB7/11 学语前 重度-极重度；非进行性
TMEM132E 616178 DFNB99 学语前 重度-极重度
TMIE 607237 DFNB6 学语前 重度-极重度；非进行性
TMPRSS3 605511 DFNB8/10 学语后　学语前 进行性；非进行性
TPRN 613354 DFNB79 学语前 重度-极重度；非进行性
TRIOBP 609761 DFNB28 学语前 重度-极重度；非进行性
TSPEAR 612920 DFNB98 学语前 重度-极重度
USH1C 605242 DFNB18 学语前 重度-极重度；非进行性
WBP2 606962 － 学语前 高频型；进行性
WHRN 607928 DFNB31 学语前 重度-极重度
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表4

X-连锁非综合征型耳聋的致病基因及临床表型特征

表4

X-连锁非综合征型耳聋的致病基因及临床表型特征

致病基因 OMIM 基因座 发病年龄 听力学特征
AIFM1 300169 DFNX5 学语前 进行性，听神经病
COL4A6 303631 DFNX6 学语前 进行性，感音神经性，重度-极重度
POU3F4 300039 DFNX2 学语前 进行性，混合性，可发展至极重度
PRPS1 311850 DFNX1 学语后 进行性，感音神经性，重度-极重度
SMPX 300226 DFNX4 学语后 进行性，感音神经性，轻度-极重度

国际主流的基因变异数据库HGMD[8]、ClinVar[9]、耳聋基因变异数据库DVD[10]收录的耳聋相关致病变异以欧美人群的数据为主，部分变异位点各数据库有不同的致病性注释。HGMD的数据收录自文献，信息更新及时，但变异致病性注释的校对相对滞后，部分变异的注释存在错误；ClinVar的数据来自文献和专业团队，大部分变异经专家组校对，准确性较高，但收录的位点相对较少；DVD综合了HGMD、ClinVar和MORL实验室的内部数据，数据量较大，部分变异经MORL专家校正，但收录的变异位点的致病性注释仍存在一定的错误率。中国遗传性耳聋基因研究战略联盟(China Deafness Genetic Research Consortium，CDGC)数据库整合了上述数据库的信息，新增了大量中国耳聋人群的基因变异数据。CDGC专家针对各数据库收录的在中国耳聋人群中检出的全部变异位点进行了校对，提供了各位点在中国对照人群的变异频率和功能预测等信息，推荐做为中国或东亚耳聋病例的起始查询。对于各数据库致病性注释存在冲突的变异，建议综合各数据库提供的参考文献和校对信息，根据原始文献审核变异致病性的证据是否充分。

1.4　遗传性非综合征型聋相关基因的分类及发病机制

听觉系统对声音的感知和信号的传递依赖于许多蛋白质与RNA产物之间的配合与协调。其编码基因发生突变时，将导致相应的蛋白质或RNA无法行使正常的功能，导致整个听觉系统功能的部分或完全丧失，表现为不同程度和类型的听力损失。已知的非综合征型耳聋的相关基因根据功能可分为：(1)细胞骨架蛋白编码基因：肌动蛋白和肌球蛋白是影响静纤毛结构和功能的重要蛋白质，与之相关的基因如ACTG1、MYO7A等的突变可影响肌动蛋白的结构、影响肌球蛋白水解ATP提供能量沿肌动蛋白丝滑动，进而影响纤毛运动[11,12,13]；(2)细胞间连接蛋白编码基因：内耳细胞间连接对于维持内外淋巴液离子及电压平衡起着重要的作用，缝隙连接蛋白基因GJB2、GJB6等发生突变可引起钾离子循环障碍，使耳蜗内电位降低或消失，最终导致毛细胞死亡[14,15]；(3)离子通道蛋白编码基因：与听力损失相关的离子通道蛋白编码基因包括SLC26A4、TMC1等，对于维持内耳内外淋巴液离子及电压的稳定具有重要的作用[16,17]；(4)细胞外基质蛋白编码基因：如TECTA基因编码盖膜蛋白，是盖膜的重要组成蛋白[18]；(5)毛细胞突触功能蛋白：OTOF基因突变因影响毛细胞突触结合蛋白的正常功能，导致听神经病[19]；(6)转录因子编码基因：如POU3F4及POU4F3，编码两个POU结构域转录家族蛋白，在内耳发育过程中起着重要的作用[20,21]。此外，还有与纤毛功能和细胞稳态功能相关的诸多基因，以及编码线粒体12S rRNA、miRNA96等与内耳功能密切相关的RNA产物的12S rRNA、MIR96等基因。

1.5　遗传性非综合征型聋的临床表现

遗传性聋又分为综合征型及非综合征型两类，分别占30%和70%。非综合征型聋除不同程度的听力下降外，可伴随耳鸣、眩晕、小耳畸形、内耳畸形等。听力学评估检查可确定听力损失的侧别、性质、程度和病变的部位。非综合征型聋多表现为两侧对称的感音性听力损失，仅有小部分属于传导性听力损失或听神经病(神经性听力损失)，个别表现为单侧性听力损失。但根据耳聋的病因、发病年龄、遗传方式、听力学特征等，非综合征型聋的临床表现可分为多种，有的表现为先天性，有的表现为迟发性或进展性；有的表现为高频听力损失，有的表现为中频听力损失，有的表现为低频听力损失或全频听力损失；有的仅表现为听力损失，不伴有内耳畸形，有的听力损失伴有内耳畸形。不同基因突变或遗传方式的非综合征型聋的发病过程各有特征，常染色体显性遗传多为语后感音神经性聋(DFNA3、DFNA8、DFNA12等例外)，在家系中呈垂直遗传，每代均有患病个体，发病年龄可从几岁至五十几岁不等，大多数病例从高频听力开始下降，进行性加重累及多个频率，多不伴眩晕，同一家系不同患者的发病时间和症状可能有差异。有少数病例表现为低频或中频感音神经性耳聋，一般病程进行缓慢，患者常能保持言语能力。常染色体隐性遗传多为先天性或学语前感音神经性聋(DFNB8、DFNB49和DFNB77例外)，耳聋程度多为重度或极重度。在中国人群中较为常见的GJB2基因p.V37I纯合及复合杂合突变是例外，该突变不完全外显，主要造成轻中度听力障碍的遗传易感性，发病时间可为先天性或迟发性。DFNB4型(由SLC26A4基因突变导致)是一种常见的内耳发育畸形，主要表现为前庭导水管扩大(enlarged vestibular aqueduct, EVA)，此类患儿一部分出生后或年幼时表现为重度－极重度耳聋，另一部分患儿出生时听力正常，成长过程出现进行性波动性听力下降，听力下降程度在不同的个体具有较大的差别，轻微的头部外伤、增加颅内压的运动、上呼吸道感染、气压的改变均可能导致患儿的听力突然下降，亦存在无明显诱因发生听力下降的情况。X-连锁遗传可为语前聋或语后聋，X-连锁隐性遗传的男性半合子为典型的耳聋患者，女性携带者通常听力正常，部分也可出现非典型耳聋表型。Y-连锁遗传表现为迟发性进行性听力下降。线粒体tRNA基因突变引起的非综合征型聋为另一类主要的不完全外显的遗传易感性突变，突变携带者出生时通常听力正常，受遗传背景及TRMU等修饰基因突变的影响，可表现为不同程度的迟发性进展性听力下降，或是在氨基糖甙类药物作用下出现耳毒性药物性聋。线粒体MT-RNR1基因突变携带者，对氨基糖甙类抗生素耳毒性高度敏感，小剂量应用即可造成重度听力损失，导致了生活中常见的"一针致聋"现象，其主要的临床表现包括耳聋、耳鸣、眩晕及平衡障碍。耳鸣往往出现于耳聋之前，多为双侧，呈高调音，早期为间歇性，后发展为持续性。停药后耳聋和耳鸣仍可继续发展，甚至停药后1～4年听力仍继续下降，听力损失一般不可逆。

1.6　基因型与表型的对应关系

非综合征型聋相关基因较多，致病性突变也数量众多。有的基因(如MYO15A等)突变可导致先天性听力损失；有的(如COCH、HOMER2等)则表现为后天迟发性听力损失。有的表现为低频听力损失，如DIAPH1等；有的表现为中频听力下降，如COL11A2等；有的表现为高频听力损失，如KCNQ4等，有的表现为全频听力损失，如CDH23等。有的表现为显性遗传，如MYH14等；有的表现为隐性遗传，如GJB2、PJVK等；有的表现为母系遗传，如12S rRNA等。有的表现为听神经病，如OTOF、DIAPH3、SLC17A8等。同一基因的不同突变表型差异可能很大，既可能引起综合征型聋，又可能引起非综合征型聋，如GJB2、MYO7A等；既可导致显性遗传，也可导致隐性遗传，如GJB2、TMC1等；既可表现为先天性，也可表现迟发进展性；既可低频听力损失，也可高频听力损失，如WFS1等。有的基因仅在内耳组织或耳蜗神经中特异性表达，基因突变仅表现为非综合征性聋，如SLC26A5、OTOF等；有的在全身多个组织器官广泛表达，但基因突变仅表现听力损失一个症状，如GJB2、12S rRNA等。有些基因，轻型突变如错义突变等表型较轻，严重突变如无义突变、移码突变、剪切位点突变和大片段重排等表型较重，如GJB2、CDH23等。探寻和总结耳聋基因的基因型与表型的对应关系，对于阐明耳聋的发病机制、判定检出变异的致病性、进行准确的临床基因诊断以及遗传咨询均有重要的价值。

2　疾病诊断
2.1　临床诊断

依据听力损失病史、既往史、家族史、全身查体和耳科专科查体以及听力学检查和影像学检查做出遗传性非综合征型聋的临床诊断。听力学检查的结果是临床听力损失诊断的主要依据，听力学检查以纯音测听和声导抗为基础，言语测听也是诊断的重要依据。必要时增加听性脑干诱发电位(auditory brainstem response，ABR)、耳声发射(otoacoustic emissions，OAE)等全面综合分析。影像学检查对于特定的遗传性内耳畸形具有诊断价值，依据影像诊断的大前庭水管综合征和X-连锁镫骨固定耳聋综合征(耳蜗不完全分隔Ⅲ型，IP-Ⅲ)是典型的遗传性非综合征型聋。

2.2　分子诊断

鉴于非综合征型聋临床表型和基因型的高度异质性，分子基因诊断尤为重要。对于耳聋患者及其主要家庭成员，通过耳聋基因诊断，可以明确病因、判断表型和预后、指导干预康复、预防和评估生育耳聋后代的风险等。分子遗传学诊断前需对受检者的表型进行诊断，也包括既往遗传学检查、用药史、母亲妊娠史等，同时还需要满足患者的知情同意和医学伦理要求。在家族中进行基因诊断，应首先针对耳聋患者。遗传性非综合征型聋的临床及分子诊断流程见图1。

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图1
遗传性非综合征型耳聋临床诊断流程
图1
遗传性非综合征型耳聋临床诊断流程

常用的非综合征型聋基因的诊断方法包括Sanger测序和二代测序。对于家族中基因诊断明确的个体、通过筛查提示相关基因致病的个体或临床表型提示相关基因致病的个体，可采用Sanger测序进行诊断。对于Sanger测序工作量大或者无明确候选致病基因的个体，可采用全外显子(重点分析目标耳聋相关基因)或目标基因全序列高通量测序的方法进行检查，通常伴随Sanger测序进行验证。非综合征型耳聋基因较大范围的拷贝数变异(copy number variant，CNV)和基因组结构变异(structural variant，SV)可采用特异的CNV检测技术或全基因组测序补充进行检测[22,23]。CNV是较常见的遗传变异，建议在候选目标基因检测和多基因平行测序过程常规进行CNV分析以避免漏诊。对未能找出遗传学病因的患者，应对已知的非综合征型耳聋基因的CNV、SV以及相关的非编码区SNV进行确认，避免检测技术和分析上的遗漏。

对于检测结果致病性的判断应严格按照ACMG关于遗传变异分类的标准与指南进行[24]。对于高度可疑遗传性非综合征型聋者，在排除已知耳聋相关基因的突变后，可进行全基因组或全外显子组二代测序，并结合家系进行分析，进一步进行功能研究，确定致病基因突变。分子遗传学检测的结果在确立诊断前需要核对相关的临床表型及家族史。若分子遗传学检测结果与表型或家族史不符，则应考虑可能还存在其他的耳聋致病原因。由于遗传性聋同证婚配常见，基因诊断需谨慎。此外，一些非综合征型耳聋基因缺陷也可以导致其他疾病或综合征型耳聋。例如，CDH23基因双等位基因突变既可以导致非综合征型聋，也可以导致主要表现为耳聋合并视网膜色素变性的Usher综合征Ⅰ型，但视网膜色素变性的发病年龄晚于耳聋。因此，对于分子遗传学检测提示CDH23基因双等位基因突变的患者，若未到视网膜色素变性发病年龄，应提示进行相关的眼科检查并注意随访。

2.3　产前基因诊断和胚胎植入前基因诊断

若耳聋家庭致聋基因突变已确定，其再发风险可通过检测胎儿DNA以预测胎儿听力状况。胎儿细胞可通过羊膜腔穿刺(通常在孕18～23周进行)或绒毛膜取样(通常在孕10～13周进行)获得。目前可以进行产前诊断的耳聋高危家庭主要包括：已生育耳聋孩子且孩子已明确诊断为遗传性聋的夫妇；夫妻双方携带相同常染色体隐性致病基因突变的首胎妊娠夫妇；夫妻双方或一方基因诊断明确的显性遗传致病基因突变的首胎妊娠夫妇等。

胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis，PGD)是通过辅助生殖技术，进行卵胞浆内单精子注射及胚胎培养，取极少量胚胎细胞进行遗传学诊断，明确胚胎的基因突变携带情况，再行选择性植入，可避免自然怀孕后因胎儿患遗传性疾病而需终止妊娠的痛苦。对于明确致聋基因突变的家庭，可根据PGD适应证酌情选择。

遗传性聋产前诊断和PGD必须严格遵循规范化流程，严格掌握前提条件，致病基因突变致病性及外显率尚不明确的家庭不适于施行产前诊断和PGD。在临床实践中，应当严格执行知情同意程序，严格质量控制，确保结果准确，对结果进行非倾向性的客观解读和咨询。

3　临床遗传咨询

非综合征型聋遗传咨询包括病因、遗传方式与规律、听力损失预后、干预措施选择、预防以及再发风险评估等方面。基因诊断结合产前诊断和PGD，可以有效预防再发风险，针对耳聋家庭的临床遗传咨询实践非常直接、有效。

3.1　对于常染色体显性遗传非综合征型聋，如果先证者父母之一有突变等位基因，则其同胞发病风险为50%；如果先证者的父母均无突变的等位基因，则先证者为新生突变(de novo)，需排除低比例嵌合现象，父母再生育仍然存在遗传风险，可行产前诊断或PGD；先证者的后代发病风险为50%，男女患病机会均等。

3.2　对于常染色体隐性遗传非综合征型聋，先证者的父母多为拥有正常听力的但携带相同耳聋致病基因上的突变，再次生育耳聋后代的风险为25%，先证者的同胞有25%的几率为耳聋患者，50%的几率是有正常听力的耳聋基因突变携带者，有25%的几率为正常人；先证者与正常人婚配的后代100%为携带者，先证者与携带相同致聋基因突变的正常听力携带者婚配，其后代50%为耳聋患者，生育时可行产前诊断或行PGD；先证者与携带相同致聋基因上的突变的耳聋患者婚配，其后代100%为耳聋患者，男女患病机会均等。

3.3　对于X-连锁隐性遗传非综合征型聋，如父亲正常，母亲为携带者时，后代中男性有50%的几率患病，女性有50%的几率为携带者，生育时可行产前诊断或行PGD，若胎儿确定携带此突变，则需确定胎儿性别；如父亲患病，母亲正常时，后代中男性无此基因突变致病风险，女性全部为携带者。不同基因的女性携带者的发病情况存在差异，部分基因突变的女性携带者也可出现耳聋，通常耳聋程度较轻，发病年龄较晚。

3.4　对于X-连锁显性遗传非综合征型聋，如父亲正常，母亲患病时，如母亲为杂合子，后代中男女均有50%的几率患病，生育时可行产前诊断或行PGD；如母亲为纯合子，后代中男性及女性均全部患病；如父亲患病，母亲正常时，后代中男性无此基因突变致病风险，女性全部患病。

3.5　携带均质性线粒体m.1555A>G或m.1494C>T突变的女性，其后代均携带突变，应用氨基糖甙类抗生素可致聋，而男性携带者则不会将其遗传给下一代。携带者所有的母系亲属均携带线粒体m.1555A>G或m.1494C>T突变，属于高危人群。对于异质性的线粒体点突变，其母体卵细胞突变型mtDNA与野生型mtDNA并存，mtDNA在细胞的分裂过程中子细胞可能出现3种基因型：均质性的突变型mtDNA、均质性的野生型mtDNA及异质性的突变型mtDNA，得到较多突变型mtDNA的后代易患病，而得到较多野生型mtDNA的后代则不易患病，类似多基因病的非孟德尔遗传方式，其后代疾病再发风险率很难准确预测。

4　治疗和干预

绝大多数非综合征型聋为感音神经性听力损失，目前尚无药物能够有效治愈。对于迟发进展性遗传性聋，在听力出现波动或进展后，可选用扩血管、改善微循环、营养神经治疗，必要时在一定时间内用类固醇激素等进行治疗。极个别由于某种代谢酶基因突变导致的听力损失，可以采用代谢酶底物替代的方法进行治疗。遗传性传导性听力损失部分可通过手术改善听力。绝大多数非综合征型聋只能通过助听器或人工耳蜗改善听力。对于婴幼儿听力损失者，听力干预后应进行有效的康复训练，促进听觉言语的正常发育。

对于非综合征型耳聋的预防，除遗传因素外，环境因素也需要高度关注。如妊娠早期巨细胞病毒和风疹病毒感染对胎儿的听觉器官发育有明确的影响，建议孕妇在孕前进行优生四项(TORCH)筛查，对常见的致残性病毒进行早期诊断和干预。

遗传性非综合征型耳聋的治疗原则为早期发现，早期治疗，早期训练，尽可能恢复或部分恢复已丧失的听力，尽可能保存和利用残余听力。如康复过程规范，助听器和人工耳蜗植入可达到较为满意的听力康复效果。

5　在线资源

(1)中国听力语言康复研究中心：

http：//www.chinadeaf.org

中国听力语言康复研究中心(原中国聋儿康复研究中心)官方网站，提供国家相关政策、法规、康复资源和公益活动信息。

(2)GeneReviews：

https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1434

为临床医师提供的临床相关和医学上可操作的遗传性疾病资源，包括患者及其家属的诊断、干预策略和遗传咨询。

(3)Hereditary Hearing Loss Homepage：

https：//hereditaryhearingloss.org

为遗传性耳聋的研究人员和临床医师提供最新的概述，列出了所有已知非综合征型耳聋基因座定位的数据和链接，以及非综合征型耳聋基因的鉴定情况。

(4)Deafness Variation Database：

http：//deafnessvariationdatabase.org

国际耳聋变异数据库，提供了已知与耳聋相关的基因变异数据、变异注释信息、致病性及专家意见等。

(5)中国遗传性耳聋基因研究战略联盟(CDGC)数据库：http：//cdgc.eargene.org

收录了ClinVar、DVD、HGMD和20 000例中国耳聋病例致病性基因变异数据，提供了已知与耳聋相关的基因遗传变异的数据、变异注释信息、致病性及专家意见等。

参与本指南撰写的专家名单：袁慧军(陆军军医大学第一附属医院医学遗传中心)；戴朴(中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科)；刘玉和(北京大学第一医院耳鼻咽喉头颈外科)；杨涛(上海交通大学医学院附属第九人民医院耳鼻咽喉-头颈外科)

参与本指南审读的专家名单：沈珺(美国哈佛大学医学院布莱根和妇女医院);吴皓(上海交通大学医学院附属第九人民医院耳鼻咽喉-头颈外科)；陈晓巍(北京协和医院耳鼻咽喉-头颈外科)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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