2020国际脓毒症和感染性休克管理指南与日本脓毒症诊疗指南之异同

安欣 马晓春 中国医科大学附属第一医院重症医学科，辽宁沈阳　110001
AnXin MaXiaochun Department of Critical Care Medicine, the First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning, China
马晓春，Email：maxc_cmu@sina.com Ma Xiaochun, Email: maxc_cmu@sina.com
1　简　介

世界范围内，平均数秒钟内就会有1位患者罹难脓毒症。从2004年开始，国际脓毒症指南每4年修改1次，沿袭至今。2012年起，考虑到日本自身的实际情况，日本集中治疗医学会（重症学会）开始发布日本版的脓毒症诊疗指南。2016年，日本组织集中治疗医学会和急救医学会共同制定了新的指南[1]。该指南纳入了2016国际指南中没有的影像诊断、体温管理、重症监护病房（intensive care unit，ICU）获得性衰弱（ICU-acquired weakness，ICU-AW）以及ICU后综合征（post-intensive care syndrome，PCIS）4个方面的问题，结合日本自身的医疗水平、环境、经济以及保险制度等，表达了日本学者自身的一些观点认识[2]。

2020年国际脓毒症指南如约而至，纳入了6个方面，共计93条推荐意见，与上一版的数目相同[3]。同年日本也推出了新一版的脓毒症指南，在上一版的基础上，收录了神经重症、以患者及其家庭为中心的看护（patient-and family-centered care，PFCC）、脓毒症治疗体系（sepsis treatment system）、应激性溃疡这4个领域中的问题，共计涵盖了22个领域的118个临床问题[4]。

日本指南中反复强调，虽然其目的在于使整体患者的治疗效果得到改善，但是由于个别患者的特殊性，临床医师未完全遵照指南而进行个体化治疗的必要性也是存在的。再者，受指南制定时间点的限制，以及不断增加的证据等影响，指南是需要不断修订的。所以指南并不能作为法律依据，如果能使治疗效果更加优化，也没有必要完全拘泥于指南。此外，日本保险制度中日常使用的治疗方法，在指南中也存在着"弱或不推荐"，这并不否定一些患者能从相关治疗中获益。临床医师不仅要考虑患者的临床状况，也要综合考虑医疗人力、资源以及患者和家属的综合意向等，进而做出恰当的临床判断。对于指南的内容充分理解并遵守是非常重要的。

 2　内容对比

按国际指南的顺序进行比较。

2.1　筛查及早期治疗 2.1.1　脓毒症及感染性休克的筛查：

两个指南内容基本相同，国际指南推荐不要使用快速序贯器官衰竭评分（quick sequential organ failure assessment，qSOFA）作为脓毒症或感染性休克的单一筛查工具，日本指南则推荐使用qSOFA以及国家早期预警评分（national early warning score，NEWS）作为筛查工具，但均提示qSOFA存在局限性。国际指南弱推荐对于怀疑有脓毒症的成人患者，测量血乳酸；而日本指南则是在治疗部分提到了乳酸。

 2.1.2　初始复苏：

国际指南强调了"立即开始治疗和复苏"，而日本指南并未提及；第1个3 h内输注至少30 mL/kg的晶体液，动态参数指导液体复苏以及监测乳酸指导复苏，这些意见两个指南相同，说明全世界在这些问题方面已经达成共识。国际指南推荐使用毛细血管充盈时间作为其他灌注指标的补充，而日本指南未提及。

值得注意的是，国际指南推荐中已看不到"早期目标导向治疗"（early goal-directed therapy，EGDT）的字样，而日本指南弱推荐复苏过程中不用EGDT。再有，4年前的日本指南中提到，可使用中心静脉血氧饱和度（central venous blood oxygen saturation，ScvO2）作为早期复苏的指标，而在新版的日本指南里已经看不到此条推荐意见。最后，日本指南还是跟4年前一样，弱推荐使用心脏超声评估心脏功能与血流动力学，而国际指南并未特殊提及。

 2.1.3　平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）：

国际指南建议初始目标MAP为65 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），日本指南未提及。

 2.1.4　转入ICU：

两个指南意见基本一致。国际指南强调6 h内，日本指南的措辞是"尽早"。

 2.2　感　染 2.2.1　感染诊断：

国际指南提出，对怀疑有脓毒症/感染性休克但感染未经证实的成人患者，建议反复评估，同时寻找替代诊断，如果证明或强烈怀疑由其他病因引起，则停止经验性抗感染治疗。日本指南则很细致地建议留取相关培养、标本的革兰染色、检查感染相关生物标志物及影像学检查等。

 2.2.2　抗菌药物给药时机：

对于脓毒症或感染性休克患者，国际指南建议立即使用抗菌药物，最好在识别后1 h内使用；日本指南也建议尽早给药，但并未严格限制在1 h以内。两个指南的意见一致。国际指南中对于疑似或者病情严重程度不高的患者，可以适当推迟给药时间；而日本指南中无相关推荐。

 2.2.3　启动抗菌治疗的生物标志物：

国际指南与日本指南均提示，无法用单一生物标志物决定启动抗菌药物。

 2.2.4　抗菌药物的选择：

关于抗菌药物的选择，国际指南的整体思想是根据患者的风险程度决定如何选药；日本指南建议根据患者的来源、免疫状态以及快速微生物诊断等推测可能的病原微生物，根据药物的组织/器官渗透性以及耐药性选择抗菌药物。有趣的是，两个指南均未在联合用药方面提出任何建议。

 2.2.5　抗真菌治疗：

国际指南建议依据患者风险选择用药，日本指南未提及。

 2.2.6　抗病毒治疗：

国际指南对使用抗病毒药物方面没有建议，日本指南未提及。

 2.2.7　抗菌药物的输注：

两个指南均推荐延长β-内酰胺类药物输注时间。

 2.2.8　药代动力学和药效学：

国际指南建议根据药代动力学/药效学原则和特定药物的特性来优化抗菌药物的给药策略；日本指南则提示需根据患者肾功能、分布容积、有无体外支持设备等情况，调整药物剂量。

 2.2.9　感染源控制：

国际指南建议，在医疗条件许可的情况下尽快实施感染源控制；日本指南对不同部位感染灶的处理与上一版相同，提出了详细建议。对于疑似感染导管的处理，两个指南意见一致。

 2.2.10　抗菌药物降级策略：

两个指南均建议降阶梯治疗。

 2.2.11　抗菌药物使用疗程：

两个指南意见一致，建议短疗程的抗菌药物治疗。

 2.2.12　停用抗菌药物的生物标志物：

两个指南意见相似，均建议使用降钙素原（procalcitonin，PCT）联合临床评估来决定何时停用抗菌药物。日本指南在2016版是不建议这么做的[2]。

 2.3　血流动力学管理 2.3.1　液体管理：

两个指南意见基本一致，包括首选晶体液，对接受大量晶体液复苏的患者使用白蛋白，反对使用人工胶体等。

 2.3.2　血管活性药物：

二者相同之处在于，都将去甲肾上腺素作为首选，推荐在去甲肾上腺素维持血压效果不理想时追加使用血管升压素。不同之处在于，国际指南建议，应用去甲肾上腺素和血管升压素后MAP水平仍不达标，加用肾上腺素；而日本指南不推荐使用肾上腺素作为追加药物。国际指南不建议使用特利加压素，日本指南未提及。

 2.3.3　正性肌力药：

对于成人感染性休克伴心功能不全的患者，国际指南建议，在去甲肾上腺素的基础上加用多巴酚丁胺或单独使用肾上腺素；而日本指南则是弱推荐使用强心药物（肾上腺素或者多巴酚丁胺）。国际指南不建议使用左西孟旦，日本指南未提及。此外，日本指南提到，对于脓毒症/感染性休克患者，经早期液体复苏等标准治疗后仍存在难以控制的快速脉率，以控制脉率为目的，在严密监测下，可使用短效β1肾上腺素能受体阻滞剂。日本指南还提到，对于感染性休克合并心功能不全的患者，关于静脉-动脉体外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO）或者主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）等循环辅助措施效果的证据并不充分，还在研究阶段。

 2.3.4　监测和静脉通路：

国际指南仍建议尽快使用有创动脉血压监测；而日本指南如4年前一样，没有提到这个问题。国际指南中关于深静脉置管且不要影响早期使用血管活性药物的问题，日本指南也未提及。

 2.3.5　液体平衡：

国际指南没有足够的证据建议在复苏的第1个24 h内使用限制性或自由液体复苏策略，日本指南未提及。

 2.4　机械通气 2.4.1　氧合目标：

国际指南提出，对于脓毒症所致低氧性呼吸衰竭（呼衰）的成人患者，没有足够的证据建议采取保守的氧合策略；日本指南未提及。

 2.4.2　经鼻高流量氧疗：

国际指南建议，对于脓毒症所致低氧性呼衰的成人患者，使用经鼻高流量氧疗而不是无创通气；日本指南并没有区分，推荐使用经鼻高流量氧疗或无创通气。

 2.4.3　无创通气：

国际指南提到，对于脓毒症所致低氧性呼衰的成人患者，与有创通气相比，没有足够的证据建议使用无创通气；日本指南未提及。

 2.4.4　保护性通气在急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）中的应用：

国际指南建议小潮气量（6 mL/kg）通气策略，30 cmH2O（1 cmH2O≈0.098 kPa）的平台压上限目标，使用较高的呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）而不是较低的PEEP；日本指南在这方面相对简单，只是提出要实施肺保护性通气策略，但是机械通气早期不要使用高PEEP（12 cmH2O以上）。日本指南并没有分别讨论ARDS与非ARDS患者。

 2.4.5　非ARDS呼衰患者的小潮气量：

国际指南建议使用小潮气量通气，日本指南未提及。

 2.4.6　肺复张：

国际指南建议使用传统的肺复张策略，建议不要使用PEEP递增滴定策略；日本指南未提及。

 2.4.7　俯卧位通气：

国际指南中，对于脓毒症所致中重度ARDS成人患者，建议每天俯卧位通气超过12 h；日本指南未提及。

 2.4.8　肌松剂：

国际指南中，对于脓毒症所致中重度ARDS成人患者，建议间歇性使用肌松剂，而不是持续输注；日本指南未提及。

 2.4.9　ECMO：

国际指南中，对于脓毒症所致严重ARDS成人患者，常规机械通气失败时，建议在有条件且经验丰富的医学中心进行静脉-静脉ECMO（veno-venous ECMO，VV-ECMO）治疗。

此外，日本指南推荐患者在脱机过程中实施自主呼吸试验（spontaneous breathing trial，SBT），拔管后序贯经鼻高流量氧疗或无创通气。

 2.5　辅助治疗 2.5.1　糖皮质激素：

两个指南意见一致，均为弱推荐，对于成人感染性休克且需要持续使用升压药的患者，建议静脉应用糖皮质激素。国际指南还具体提出了使用剂量及开始时机，进一步指导临床工作。

 2.5.2　血液净化：

两个指南均不建议使用多黏菌素B进行血液灌流。国际指南提出，没有足够的证据推荐使用其他血液净化技术。

 2.5.3　红细胞（red blood cell，RBC）输注：

两个指南均提示，对于成人脓毒症/感染性休克患者，血红蛋白<70 g/L时开始输血；而且需评估患者的总体临床状况，如急性心肌缺血、严重低氧血症或急性出血，可放宽输血阈值。

 2.5.4　免疫球蛋白：

两个指南均不建议静脉注射免疫球蛋白。

 2.5.5　应激性溃疡的预防：

两个指南均提示，为了预防消化道出血，建议进行应激性溃疡预防治疗。日本指南还提到，抗溃疡药停药的具体标准仍不明确，以下内容可作为临床上的判断指标，即出血风险降低，或者出现全血系降低、肝功能障碍等不良反应，或者经口肠内营养可以满足患者能量需求。

 2.5.6　静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的预防：

两个指南均建议使用药物性VTE预防。不同之处在于，国际指南建议使用低分子肝素，而日本指南无特殊强调；国际指南不建议联合使用机械预防与药物预防，而日本指南关于机械预防给出的是弱推荐。

 2.5.7　肾脏替代治疗：

关于治疗方法，两个指南均同意使用连续性或者间歇性肾脏替代治疗，只是日本指南提出，对于血流动力学不稳定的患者选择持续性治疗。关于开始时机，日本指南对于脓毒症急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）2期是否开始早期肾脏替代治疗没有推荐意见。国际指南更直接提出，在没有明确肾脏替代治疗指征的情况下，不建议进行肾脏替代治疗。"尽早开始血液净化"的概念也跟EGDT一样，进一步被淡化。关于治疗剂量，国际指南未提及；日本指南也只是弱推荐，不需要比标准血液净化剂量更高。此外，跟上一版一样，日本指南提出，不推荐使用呋塞米、心房利钠肽、多巴酚丁胺等对AKI进行防治；国际指南未提及。

 2.5.8　血糖管理：

两个指南均建议目标血糖为8~10 mmol/L（144~180 mg/dL）。日本指南还提出，不推荐采用毛细血管血的简易血糖装置测定血糖。

 2.5.9　维生素C：

国际指南不建议静脉使用维生素C（弱建议，低质量证据）；而日本指南弱推荐在急性期使用维生素C（证据质量非常低）。关于这一问题，两个指南参照的都是一样的证据，但推荐意见不同，可能就像日本指南在简介里提到的，"弱推荐"与"弱不推荐"之间并没有很明显的差异。

 2.5.10　碳酸氢钠治疗：

国际指南不建议使用碳酸氢钠治疗来改善血流动力学或者用于降低血管活性药物剂量；如果出现严重代谢性酸中毒（pH≤7.2）及AKI 〔AKI协作网（AKI net，AKIN）分期2期或3期〕，建议使用碳酸氢钠治疗。日本指南未提及。

 2.5.11　营养：

国际指南精简了之前对于营养的相关建议，只提出对于可以耐受肠内营养的患者，建议早期启动（72 h内）肠内营养。日本指南给出了建议，包括：尽量肠内营养；休克患者不使用肠内营养；早期（24~48 h内）肠内营养；低热量喂养；喂养能量不足可经肠外营养补充等。

日本指南还提出，开始肠内营养时，肠鸣音等肠道蠕动的临床表现并不是必须的；开始肠内营养后不耐受的临床表现包括：无肠鸣音或者肠鸣音异常，呕吐、肠管扩张、腹泻、消化道出血、胃残余过多等；胃残余过多提示耐受性差，但以胃残余量作为基准判断耐受性仍不明确。

 2.6　远期结局与治疗目标：

这一部分是国际指南增加内容最多的部分，体现了强烈的人文关怀以及社会责任；日本指南在这次改版中也增加了PFCC。这体现了全世界的医务工作者意识到，对于脓毒症/感染性休克的治疗，需要综合考虑对患者本人、家庭以及全社会的负担与影响等。

2.6.1　治疗目标：

与上一版相同，国际指南建议，尽早与患者以及家属讨论治疗的目标与预后；日本指南也与上一版一样，在每个临床问题及推荐意见的解释说明中讨论了该措施是否会在医师与患者或家属间存在分歧。

 2.6.2　姑息治疗：

国际指南建议，在适当的时候将姑息治疗原则纳入治疗计划，以减轻患者和家属的痛苦；不建议对所有脓毒症/感染性休克患者进行常规正式的姑息治疗咨询。日本指南无相关推荐，但是提到在治疗过程中与患者以及家属反复商讨，尊重患者的价值观、思考方式等，支持其决定。在患者意向不明的情况下，慎重考虑其家属的意向，合理推测患者的想法。尊重患者本人意见的同时，向患者以及家属提供准确的医学信息。

 2.6.3　同伴支持团体：

国际指南建议，对于成人脓毒症/感染性休克幸存者及其家属，转诊至同伴支持团体；日本指南无相关推荐。

 2.6.4　治疗的交接：

国际指南建议，在治疗交接时，对于非常重要的信息执行相应的交接程序；目前尚无足够的证据建议某种特殊的结构化交接工具优于常规的交接程序。日本指南未提及。

 2.6.5　寻求经济或社会支持：

国际指南建议，寻求经济和社会支持（包括住宿、营养、财政以及精神支持），如果可行，可通过引荐人满足上述需求；日本指南未提及。

 2.6.6　脓毒症患者以及家属的脓毒症知识教育：

国际指南建议，对于成人脓毒症/感染性休克患者及其家属，在出院前以及后续的随访中，提供书面以及口头的脓毒症知识教育；日本指南提示，在患者出入ICU时发放宣传册，鼓励提供信息等。两个指南意见相近，提示对于患者及其家属的宣教，是重症医学工作非常重要的一环。

 2.6.7　共同决策：

国际指南建议临床团队提供机会，让患者及家属参与到ICU后诊疗计划以及出院计划的制定中，确保出院计划是可以接受的以及可行的；日本指南无相关意见。

 2.6.8　出院计划：

国际指南提出，对成人脓毒症/感染性休克患者及其家属，在患者转至普通病房时，与常规治疗相比，建议使用重症治疗过渡方案。建议在出ICU时以及出院时进行药物调整。建议在出院时进行书面以及口头总结，包括ICU住院期间的信息，脓毒症以及相关诊断、治疗和脓毒症后常见的功能障碍等；建议出院计划包括能够处理这些后遗症的临床医生进行随访；目前尚无足够的证据对早期出院后随访做出建议。日本指南无相关意见。

 2.6.9　认知疗法：

国际指南提示，目前尚无足够的证据对早期认知疗法做出建议；日本指南无相关意见。

 2.6.10　出院后随访：

国际指南提出，对于成人脓毒症/感染性休克存活患者，建议在出院后进行躯体、认知以及情绪问题的评估与随访；建议参考重症疾病后的随访方案；对接受机械通气>40 h或者ICU住院时间>72 h的成人脓毒症/感染性休克幸存者，建议参考出院后康复方案。日本指南也提示需要进行随访，无明确推荐意见，仅在文中提及可开设ICU后回访门诊，为获取ICU后的信息提供渠道。

 3　其　他

新版国际指南完全删除了脓毒症弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的相关内容。但在日本指南中，DIC的诊断与治疗仍作为重要内容，并进行了详细讨论。日本指南提出，DIC的诊断标准有很多，在日本，急性DIC诊断标准被广泛使用，其他国家则使用国际血栓与止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）显性DIC诊断标准。诊断标准之间的优劣很难判断，应根据不同的目的区别使用；DIC需要与血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、溶血性尿毒综合征（hemolytic-uremic syndrome，HUS）、肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）等鉴别诊断。日本指南弱推荐脓毒症DIC需要补充抗凝血酶；不推荐肝素/肝素类药物，可以使用重组血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）；不推荐使用蛋白分解阻断剂（甲磺酸加贝酯）等。日本指南中提到的其他问题，包括体温管理、ICU-AW、PICS、血浆、血小板、镇静镇痛、谵妄的防治等，国际指南中均未提及。

 4　总　结

在全球新型冠状病毒疫情肆虐的背景下，脓毒症领域的相关进展并无太多惊喜[5]。国际指南行文精炼，日本指南细致全面，笔者认为各有其特点，希望此文能够让国内同道们实现"兼听则明"，综合理解和运用指南，使更多的危重症患者从中获益。
参考文献
参考文献 西田修，小倉裕司，井上茂亮，等.日本版敗血症診療ガイドライン2016 [EB/OL]. (2016-12-27) [2022-10-10]. http://www.jsicm.org/haiketu2016senkou.html. 安欣，章志丹，马晓春. 2016国际脓毒症和感染性休克管理指南与日本脓毒症诊疗指南之异同[J].中华危重病急救医学, 2017, 29 (4): 289-293. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2017.04.001. 郑瑞强，张艺芬，荣子琪,等.《拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国际指南2021版》解读与展望[J].中华危重病急救医学, 2021, 33 (10): 1159-1164. DOI: 10.3760/cma.j.cn121430-20211009-01442. 江木盛時，小倉裕司，矢田部智昭，等.日本版敗血症診療ガイドライン2020 [J].日本集中治療医学会雑誌, 2021, 28 (Supplement): 27S0001. DOI: 10.3918/jsicm.27S0001. 李青栋，荣子琪，路朋宇,等. 2021国际重症医学临床研究进展[J].中华危重病急救医学, 2022, 34 (1): 5-11. DOI: 10.3760/cma.j.cn121430-20211220-01889.