3.1 临床应用推荐
抗TNF-α单抗治疗NIU的应用决策应综合各方面因素（眼部及全身情况、经济因素、用药和随访依从性等），充分权衡风险与获益情况，全面告知患者及患者家属取得知情同意后做出。治疗目标为及时控制急性炎症，预防慢性炎症复发的同时尽量达到疾病缓解，保护视力，避免影响视力预后的组织结构损害性并发症出现。此外，药物选择应注重个体化治疗方案，多学科合作治疗。
建议1：对于难治性非感染性非前葡萄膜炎成人患者，建议将ADA/IFX作为二线免疫抑制治疗（证据类型：Ⅰ；证据质量：高；推荐强度：强烈推荐）。
两项双盲随机对照研究（VISUAL-Ⅰ和Ⅱ）证实，ADA可将难治性活动性NIU患者治疗失败风险降低50%，对于糖皮质激素（以下简称为激素）依赖性非活动性NIU患者，ADA可有效延长治疗失败出现的时间，可降低炎症水平、改善视力并有助于激素减停[3,4]。基于上述研究，ADA在美国、欧洲及中国等国家和地区被获批用于对激素应答不充分、需要节制使用激素或不适合进行激素治疗的成年非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎患者。后续拓展研究（VISUAL-Ⅲ）显示，在ADA长期应用下，78周时对基线处于活动性及非活动性NIU患者的炎症控制率分别达83%及92%，至150周仍能维持在80%和96%[5]。随机对照试验（RCT）meta分析结果显示，应用ADA可使难治性NIU治疗失败风险降低几乎减半[6]。
IFX在NIU治疗中的应用也较为广泛，但现有证据强度低于ADA。对于观察性研究的meta分析统计得出，IFX治疗6个月眼部炎症控制率为92.0%，12个月为95.0%，99.0%的患眼视力稳定或提升，85.5%的患者激素减至10 mg/d[7]。一项长期研究结果显示，IFX治疗的缓解率为81.8%，其中75.6%的患者维持缓解至用药后1年[8]。在难治性特发性中间葡萄膜炎患者中，IFX治疗4个月后82.6%的患者达到缓解，其视力和黄斑中心厚度（CMT）得到显著改善[9]。
多项研究对ADA和IFX两种药物的疗效进行了对比。一项回顾性研究结果显示，非前葡萄膜炎患者使用ADA/IFX治疗，随访3年，88.46%的患者炎症得到控制，复发率由1.50次/年降至0.08次/年；ADA治疗患者平均复发时间为14.11个月，而IFX治疗患者平均复发时间为18.29个月，但ADA与更快的激素减量和更低的视力丧失相关[10]。另一项研究观察了近5年的ADA/IFX治疗效果，发现其炎症控制率为87.2%，58.7%的患者未出现复发，治疗失败率为23.7%，而ADA治疗的失败率更低[11]。也有研究发现，伴有黄斑水肿/血管炎的患者经ADA/IFX治疗6个月后，37.5%的患者完全缓解，IFX组复发率相对较低[12]。然而，更多研究结果显示，两种药物在缓解炎症、减少复发和并发症、保护视力和不良反应发生等方面并无明显差异[13,14,15]。2014年美国葡萄膜炎专家将IFX和ADA同时推荐用于Behçet病、结节病相关葡萄膜炎及其他中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎的治疗[16]。
建议2：对于严重葡萄膜炎（特别是双眼发病患者），对侧眼盲的葡萄膜炎，伴发视盘炎、弥漫性视网膜血管炎、复发性黄斑水肿等预后不良因素的葡萄膜炎以及严重危及视力的葡萄膜炎发作，考虑将ADA/IFX作为一线治疗药物（证据类型：Ⅲ；证据质量：低；推荐强度：酌情推荐）。
葡萄膜炎作为高致盲风险的眼部疾病，视功能的保护是重要的治疗原则，治疗过程中应重点关注影响预后的相关因素。一项对于TNF-α抑制剂用药决策相关因素的研究结果显示，首次眼部检查即存在眼部并发症和低视力与更高的生物治疗需求有关[17]。另一项难治性非前葡萄膜炎的研究发现，应用TNF-α抑制剂前较短的葡萄膜炎持续时间与更低的视力丧失风险相关（比值比= 0.003，95%可信区间0.000～0.005，P=0.023）[10]。
葡萄膜炎国际专家组在2018年提出建议：将视功能受损、双眼葡萄膜炎、玻璃体混浊、黄斑及视神经受累、视网膜血管炎、黄斑水肿、渗出性视网膜脱离、出现危及视力的眼部结构并发症纳入非激素类免疫抑制剂治疗（包括生物制剂）的指征，同时对于复发性和慢性疾病也应考虑应用[18]。法国多学科专家共同制定的《生物制剂治疗非感染性葡萄膜炎专家共识》也建议对于严重发作/急性威胁视力的NIU应及时应用生物制剂治疗[19]。
建议3：在明确病因诊断后可根据病因类型选用ADA/IFX治疗，其中对于眼部炎症反复严重发作或有高致盲风险的Behçet病相关葡萄膜炎（BDU）患者，ADA/IFX可作为一线免疫抑制剂治疗（证据类型：Ⅱ；证据质量：中；推荐强度：强烈推荐）。
NIU作为一组异质性疾病，不同病因发病机制中TNF-α的参与程度不同，治疗应答呈现差异。部分研究通过对纳入患者进行亚组分析发现，葡萄膜炎病因类型与其对ADA的反应率相关，其中BDU往往与更高的缓解率和更少的复发相关[12,13]；而对于Vogt-Koyanagi Harada综合征（VKH），ADA相对于常规免疫抑制剂并未发现优势[20]。一项meta分析结果显示，ADA治疗后BDU患者视力改善了0.124个最小分辨角对数（logMAR）单位，炎症评级、CMT、荧光素眼底血管造影（FFA）评分及激素剂量均显著降低[21]。IFX也被推荐用于治疗危及视力或难治性BDU[16, 18,19, 22]。18项临床研究的汇总结果显示，ADA/IFX治疗后BDU患者炎症缓解率达68%，60%的患者视力得到改善，CMT整体下降112.70 μm[23]。16例严重BDU患者TNF-α抑制剂治疗成功并在停用后仍维持缓解达3年，在抗TNF-α治疗前，较短的疾病持续时间与更长时间的缓解相关[24]。一项meta分析同样发现，随着ADA用药前病程时间延长，Behçet病患者视力改善程度降低[21]。因此，早期使用抗TNF-α单抗治疗BDU更有利于疾病预后。
2007年即有专家共识提出建议：将IFX作为双眼受累BDU患者的一线治疗[22]。2014年发表的美国专家共识中同样建议可将IFX作为急性发作/加重时的一线治疗[16]。随着ADA相关证据的涌现，2018年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和随后的法国BDU治疗专家共识中建议：出现视力下降、严重血管闭塞、黄斑水肿时，应联合应用激素和ADA/IFX治疗[16, 25,26]。
建议4：ADA/IFX可作为难治性儿童NIU患者的二线免疫抑制剂治疗，其中对于幼年特发性关节炎（JIA）相关性葡萄膜炎（JIAU）及慢性前葡萄膜炎儿童患者，当炎症严重控制不良或伴有预后不良因素时，可联合甲氨蝶呤（TMX）作为一线治疗用药（证据类型：Ⅰ；证据质量：高；推荐强度：强烈推荐）。
一项针对2岁及以上儿童和青少年JIAU患者的双盲随机对照试验（SYCAMORE）结果显示，与MTX单药相比，联合ADA治疗可显著延长治疗失败的出现时间，治疗失败风险降低了75 %[27]。基于此研究，美国、欧洲将ADA的适应证扩展至2岁及以上对于常规治疗应答不充分或不耐受常规治疗的JIA相关性非感染性前葡萄膜炎儿童患者[28,29]。与SYCAMORE相似，在另一项关于JIAU的RCT研究（ADJUVITE）中，经2个月治疗后，ADA治疗组应答率为56.25%，而安慰剂组为20.00%，后续长达10个月随访中患者对于ADA治疗耐受良好且炎症持续改善[30]。一项随访2年的JIAU研究结果显示，联合或不联合MTX的ADA治疗与更好的预后显著相关，减少了并发症的发生[31]。前葡萄膜炎作为儿童葡萄膜炎的最常见形式，病因分型中特发性最为常见。一项对43例特发性儿童前葡萄膜炎的研究中，91%的患者经ADA治疗3个月后达到炎症静止，2年中最佳矫正视力（BCVA）从0.16 logMAR单位提高至0.05 logMAR单位，伴黄斑囊样水肿（CME）患者CMT降低≥20%，88%的患者其FFA评分改善≥25%[32]。
多项小样本观察性研究结果亦显示，IFX可持续减轻眼内炎症，有效率为42%～100%，且可显著减少激素的应用[33,34,35,36]。JIAU患者应用TNF-α抑制剂的meta分析结果显示，ADA治疗患者的眼部炎症改善/缓解率为82%，IFX为56%[37]。另一项观察性研究结果显示，2年随访期内44.8%的患者眼部炎症实现缓解，其中静止超过半年的患者比例在ADA治疗组（60.0%）中优于IFX治疗组（20.3%），两种药物均显著降低了炎症复发次数且未发现明显差异[38]。一项儿童难治性NIU研究中单因素分析结果显示，应用ADA/IFX治疗前病程与中重度视力丧失呈正相关[39]，说明早期使用ADA/IFX的重要性。
2014年美国相关共识推荐IFX/ADA作为JIAU二线免疫治疗药物，特别是IFX联合MTX治疗[16]。随证据增加，2018年欧洲儿科风湿病单中心访问单位同样建议MTX无效/不耐受时增加或转用生物治疗，推荐顺序为ADA>IFX>GLM[40]。2019年之后，美国儿童关节炎和风湿病研究联盟（CARRA）、美国风湿病协会（ACR）及巴西风湿协会推荐ADA/IFX用于JIAU和儿童慢性前葡萄膜炎（CAU）的治疗，但由于证据缺乏并未对于二者的优先级做出推荐，同时提出对于眼部炎症控制不良[定义为局部治疗下前房细胞（＋）及以上]或伴有因疾病/治疗出现眼部结构并发症时，将ADA/IFX作为一线联合用药[41,42,43]。2023年中华医学会儿科学分会免疫学组发布的《幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎诊疗中国专家共识（2023）》中同样提出：在有高危因素的JIAU患者中，建议首次就诊即启动MTX联合生物制剂；预后不良相关因素包括：男性患儿、双侧葡萄膜炎、葡萄膜炎先于关节炎发生、初始即出现视力差、青光眼、眼压过低、白内障、带状角膜变性、虹膜后粘连、玻璃体混浊或黄斑水肿。对于TNF-α抑制剂的优先选用推荐顺序为ADA、IFX和GLM[44]。
ADA/IFX在儿童中间、后、全葡萄膜炎的治疗中同样有较好疗效。一项研究结果显示，21例儿童非前葡萄膜炎患者经ADA治疗后，11例患者维持非活动性炎症，复发次数和激素使用剂量显著减少[45]。另外一项对于儿童睫状体扁平部炎的研究中，11例患者在ADA治疗下维持无激素静止状态至少3个月[46]。在IFX的疗效观察中，有两项研究均包含了约50%非前葡萄膜炎患者，治疗的总有效率分别达100%和79%[47,48]。在另外两项非前葡萄膜炎患者占比为39.3%和63.3%的观察性研究中，ADA/IFX的治疗应答率达58.8%～87.5%，复发次数和激素剂量显著减少；研究中除JIAU外，还涵盖了VKH、结节病、Behçet病、强直性脊柱炎相关性及特发性葡萄膜炎患者[39, 49]。
3.5 疗效、疗程与失应答对策
3.5.1 疗效评估
建议6：在ADA/IFX开始应用后的疗效评估在3个月内进行，对于未达到炎症控制患者每2～6周进行随访，治疗有效患者维持治疗期间每1~3个月进行随访（证据类型：Ⅲ；证据质量：低；推荐强度：强烈推荐）。
研究发现，经过2次ADA注射和1～2次输注IFX后可观察到改善，通常治疗2~3个月后可对药物疗效进行评估[60,61]。CARRA和儿童葡萄膜炎跨学科工作组（MIWGUC）建议：对于治疗4~8周后疗效不理想者，应立即采取其他干预措施[41, 62]。ACR建议：对于JIAU管理，炎症控制良好时每3个月进行随访，当全身用药调整时缩短至2个月；对于炎症未达到控制的患者监测时间未达成推荐意见，但一致认为应根据局部激素、眼压、炎症和并发症等情况每2~6周进行检查[42]。CARRA同样建议：对于眼部炎症控制不佳的儿童患者以每2~6周1次的频率进行密切随访，实际频率应根据患者自身疾病和用药情况由临床医师和患者共同协商决策[41]。
在每次随访时要对患者进行疗效和安全性评估，检查项目应包括视力检测、眼压测量、裂隙灯显微镜检查、检眼镜检查，同时按需定期进行验光、眼部B型超声、光相干断层扫描、眼底血管造影、光相干断层扫描血管成像等辅助检查。
3.5.2 用药疗程与减量
建议7：在ADA/IFX连续用药12个月以上，且眼部炎症持续静止>6个月时，可通过延长给药间隔和（或）减少剂量进行减量。对于眼部炎症相对严重的患者应将用药时间酌情延长，用药与全身疾病相关时应与相关学科医师共同决策，同时注意减量带来的复发（证据类别：Ⅱ；证据质量：中；推荐强度：强烈推荐）。
出于对于ADA/IFX长期应用的经济负担、安全性及疗效的考虑，减量停用的时机及方式是医生和患者共同关注的问题，但现有证据仍不充足。目前报道对于ADA/IFX在NIU中的减量和尝试停用的研究基本是回顾性研究[8, 32, 49,50, 60, 63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73]：研究中平均用药24个月（10.6~55.7个月），经过6个月～2年的持续静止/缓解后对ADA/IFX进行减量或直接停用，观察到的复发率为12.5%～100.0%，复发最早出现在停药后1个月，最晚达91个月。但不同研究之间在目标药物、患者人群、静止和缓解定义、停药原因及方式等研究设计上存在明显差异。一项对于抗TNF-α治疗下葡萄膜炎再活化的相关研究中，50例儿童NIU患者39例出现了复发，其中19例出现在停止抗TNF-α治疗后，停药前68.4%的患者在达到静止后继续治疗超过1年，36.8%的患者超过2年，研究还对治疗12个月时的复发情况进行推算：维持治疗下的复发估算概率为24.4%，其中ADA比IFX治疗失败的可能性更高，而其他因素如性别、种族、病因诊断、开始治疗时病程/疾病严重程度、复发/静止时用药、停用前静止时长与复发均未发现明显相关性[74]。在一项针对严重难治性Behçet病患者的研究中，29例患者经ADA/IFX治疗2年后停药，12例（41%）维持缓解长达7.3年，17例患者在1年内复发，复用ADA/IFX 1.8年后，82%的患者治疗有效，4例患者再次停药后缓解6年以上。进一步分析显示，TNF-α抑制剂应用较早与无需治疗的缓解相关，作者建议在大约2年的完全缓解后可尝试在密切监测下减量停用抗TNF-α治疗[19]。同样，对于JIA患者MTX的停药研究发现，MTX治疗3年以上、停药前静止2年以上和更长的无复发缓解相关，停药前较长的静止时间是复发的独立保护因素，多维持疾病静止1年，复发风险降低93%[64]。
有几项研究对于ADA/IFX减量方法进行了说明。一项研究中，在达到临床静止后，IFX输注间隔以2周的增量缓慢延长，同一频率治疗至少4次后，再试图进一步延长间隔。当间隔10~12周的4次输注后仍保持静止，则停止使用该药物，研究中5例减量患者观察到了2例复发[8]。另一项研究在疾病静止至少6个月后开始延长IFX输注间隔，从每4周延长至6、8周，8例BDU患者减量后4例出现复发[72]。Martín-Varillas等[75]关注了难治性BDU患者的TNF-α抑制剂减量优化治疗，同时对于减量方式做出明确说明。该RCT纳入了65例ADA治疗后眼部炎症静止的患者，42例维持标准剂量ADA，23例在用药至少1年且维持静止3~6个月后通过延长给药周期进行优化治疗，给药间隔从3周逐渐延长至4、6、8周直至停用，当静止维持3个月及以上后继续间隔的延长。研究结果显示ADA的疗效在优化组与标准治疗组均得到了良好的维持，BCVA、CMT、前房炎症/玻璃体积血分级、视网膜血管炎改善和激素减量效果无明显差别。优化组患者经过平均34.7个月的随访后，4例患者成功停药，随后的20个月随访期内均未出现复发，2例患者期间出现复发，改为标准剂量后均缓解；标准治疗组观察到类似的复发率。此外，ADA的优化治疗与更好的安全性和经济效益相关[75]。Martín-Varillas等[76]对于IFX的优化效果来自观察性研究，60例在IFX标准治疗下达到静止的患者中18例通过延长间隔/减少剂量进行了优化减量治疗，其余42例患者维持5 mg/kg每8周静脉应用，IFX的优化同样是在用药至少1年且达到静止3~6个月后开始的，通过延长给药间隔至10、12周或同时伴随剂量减少，最终6例患者停用IFX。在优化组46.6个月的用药期间，BCVA、CMT、前房炎症/玻璃体积血分级呈持续改善，视网膜血管炎患者也维持静止；标准治疗组的疗效呈相似结果，同时伴随的激素及免疫抑制剂药物在两组中均得到减少[76]。基于这两项研究，该团队提出减量方案：ADA/IFX用药至少12个月后当炎症静止维持3~6个月时可进行减量，期间密切随访眼部情况，ADA缓慢逐渐延长注射间隔至6周1次，IFX缓慢逐渐延长给药间隔或先减少剂量至3 mg/kg再逐渐延长间隔至每12周1次，如果眼部未发现炎症征象则可停用。
在现有专家共识方面：国内外对于JIAU管理专家共识中建议在不伴有眼表激素治疗下维持疾病静止24个月后可考虑停用全身免疫抑制剂治疗[16, 19, 42]。法国的Behçet病管理建议中推荐：对于严重的BDU，只有在静止2年后，才可在专家检查后，考虑减少或停止免疫抑制剂治疗[25]。
3.5.3 无应答/失应答对策
药代、药效动力学及免疫原性相关因素均可导致疗效衰减甚至失应答现象产生。其中对于生物制剂的免疫原性，治疗性药物监测可通过检测体内药物谷浓度和抗药抗体，指导用药以维持良好的暴露和效应关系，多应用于IBD患者的管理。巴西关于JIAU的专家共识中提出，可根据药物和抗体浓度进行决策：（1）高药物水平建议更改治疗靶点；（2）低药物水平且ADAbs阴性建议增加单次给药剂量或缩短治疗间隔；（3）ADAbs阳性且低药物水平建议改用其他TNF-α抑制剂[77]。但该项检测尚未在国内外的NIU临床治疗中作为常规监测项目，现阶段我们建议：
建议8：对标准剂量ADA/IFX治疗反应不足的患者，建议缩短用药间隔/增加用药剂量（证据类别：Ⅲ；证据质量：低；推荐强度：酌情推荐）。
ACR、CARRA和MIWGUC建议：对于治疗后炎症仍控制不理想[如前房炎性细胞计数≥（＋）]或用药4周后由于持续的儿童CAU不能实现激素减量，则在用药后第8周开始增加剂量，通过增加单次给药剂量或提升给药频率（ADA至每周1次，IFX最大剂量可增至20 mg/kg）[41, 62]。
在一项观察性研究中，19例ADA治疗失败的儿童难治性NIU患者调整为每周给药，其中12例（63%）炎症控制[78]。另一研究结果显示，在32例ADA治疗期间复发的NIU患者中，通过增加剂量和缩短注射间隔，实现了53%的炎症控制[69]。安全性方面，对于每周ADA治疗的60例JIA患者随访1年以上，其中90%的患者持续每周用药超过3个月，整体平均持续时间为2年，最常见的不良反应为感染，多为常见的儿童感染，40%的患者出现不需要抗菌药物的轻微感染，40%的患者出现了需要抗菌药物治疗的感染，5%的患者出现了需要住院治疗的严重感染。其他不良反应包括实验室检查异常（1.7%）、注射部位反应（6.7%）、严重不良反应（自身免疫性疾病，3.0%）[79]。
还有几项研究也证实了高剂量IFX治疗的可行性。17例难治性儿童NIU患者经过10~20 mg/kg的IFX治疗后均表现出明显的快速反应，13例（76%）患者在第2次用药后炎症静止，4例患者在3～7次输注后达到非活动性。中位治疗13个月，未发现明显副作用[47]。在一项关于BDU患者的研究中，IFX治疗期间59.1%的患者出现复发，通过增加局部激素和缩短IFX注射间隔，90%的复发得到缓解[80]。有研究回顾性分析58例JIA患者的治疗情况发现，经过1 064次10～20 mg/kg的IFX输注治疗，共有9例（9.5次/100例·年）患者发生严重不良事件，其中7例可能与治疗有关，6例输液反应（0.5%），无1例发生过敏反应，呈现较好的安全性[81]。