共识对于临床NIU治疗中ADA和IFX的选用共形成了4条应用建议。

关于ADA和IFX的相关研究显示，二者用于NIU治疗时可有效提升炎症控制率、缓解复发，同时兼具视力提升、改善眼部病变及减少激素用量的优势且安全性能良好。尽管IFX的证据质量略低于ADA，但在几项疗效对比研究中，多项评估结果并未发现二者的明显差异。在其他国家和地区专家共识中二者也被同等地推荐用于NIU的治疗。基于传统"阶梯疗法"，原研究的对象人群多为难治性非前葡萄膜炎成人患者，即激素联合至少一种免疫抑制剂治疗仍难以控制或不耐受激素治疗的非前葡萄膜炎患者^[9]。此外，生物制剂对于激素的节制作用在多项研究中得以验证，生物治疗在高剂量激素治疗产生依赖的非前葡萄膜炎成人患者中的应用得到了认可^[10]。因此，ADA/IFX被推荐作为激素及免疫抑制剂的补充治疗选择，即二线免疫治疗引入。此项推荐既是ADA的获批适应证，同时也是ADA和IFX的用药决策基础，后续3项建议中对于将ADA/IFX作为一线用药的情况进行了补充。

对于早期积极的治疗是否与更好的治疗反应相关仍缺乏充足证据，研究显示医师更倾向对于眼部情况较差的患者应用抗TNF-α治疗，同时用药前病程可能与更好的视力预后相关，提示生物治疗的早期引入可能与更好的疗效相关，但仍缺乏直接有力的证据。关于将ADA/IFX作为一线治疗用药的决策，除了某些特定病因葡萄膜炎中存在研究及推荐以外（详见下文），仅在部分专家共识中存在相关建议。共识建议在严重葡萄膜炎中可将ADA/IFX作为一线治疗，由于证据质量较低，经过专家投票后，此项推荐的推荐强度为"酌情推荐"。

作为一类高异质性疾病，NIU的类型多样，表现各异，不同机制的各类疾病中TNF-α的参与程度不尽相同，病因类型是TNF-α抑制剂治疗反应的主要相关因素之一，根据病因选择药物是生物治疗决策中的重点。对于我国葡萄膜炎患病情况研究显示，除特发性葡萄膜炎外，Vogt-koyanagi-Harada综合征（VKH）及Behçet's病（BD）是我国最为常见的伴发葡萄膜炎的系统性疾病，其次为强直性脊柱炎及幼年特发性关节炎（JIA）^[11,12]。

研究显示，ADA/IFX能够有效控制VKH相关葡萄膜炎，并减少复发^[13,14,15]。然而一项我国开展的对比研究显示，在同样伴有激素治疗下，环孢素治疗组相对于生物治疗组有更好的视力提升，同时伴有更少的不良事件记录^[16]。我国《中国福格特-小柳-原田综合征临床诊疗专家共识（2023年）》中同样指出，VKH通常无需引用生物制剂治疗，且其长期疗效缺乏进一步评估^[17]。

有研究经过亚组分析得出，多种葡萄膜炎类型中伴有BD的患者常与更好的治疗反应相关^[18]。作为全身系统性疾病，抗TNF-α治疗可有效改善BD的眼部及眼外受累症状^[19]。多项关于BD相关性葡萄膜炎（BDU）的研究同样证实了ADA/IFX的安全性和有效性，在BD相关共识中眼部受累也被认为是生物制剂引入的指征之一^[20,21]。眼部炎症作为BD的常见表现之一，多数患者可表现为严重威胁视力的葡萄膜炎，呈急性突发或反复发作，因此及时有效的治疗是良好视力预后的关键因素^[22,23]。有研究证实，TNF-α抑制治疗的早期应用与更好的疗效和预后相关^[24,25]。一项我国开展的针对是否联合ADA和传统治疗作为BDU的一线用药的疗效对比研究结果显示，两组炎症参数均有改善且联合ADA组比传统治疗组在炎症控制、减少复发、视力改善等方面存在优势，而安全性方面两组未发现明显差异^[26]。在欧洲、法国及我国的BD相关共识中同样建议，对于严重的眼部受累，可早期应用TNF-α抑制治疗^{[20,21, 27]}。因此共识建议，对于BDU，ADA/IFX可作为条件性一线用药。

NIU虽最常见于中年患者，但几乎所有类型的NIU均可发生于儿童，约占5%～10%^[28]。ADA首先在NIU成人患者中获批使用，随后其适用人群逐渐拓展至儿童，共识关于临床应用人群的第4条建议针对儿童NIU患者单独提出。儿童NIU在解剖学分类中，前葡萄膜炎为主要类型；而在病因分类中除特发性外，JIA相关性葡萄膜炎（JIAU）占比较高，同时也是研究证据较为充足的儿童NIU类型。JIAU多表现为前葡萄膜炎，局部激素常作为首要治疗选择；当局部治疗难以控制时，MTX是首选的全身免疫治疗药物，对于JIAU疗效显著。随后多项研究发现，ADA和IFX联合MTX治疗可显著延长JIAU的缓解时长，因而TNF-α抑制剂被推荐作为MTX联合用药用于JIAU的二线治疗^[29]。此外有研究发现，早期联合应用生物治疗与预后的改善程度呈正相关，提示了早期治疗的积极作用^[30]。现有国内外共识也对ADA/IFX的一线治疗应用提出条件性建议：当患者存在预后不良因素时，初始治疗即可引入生物治疗^[29]。

如上文所述，前葡萄膜炎作为儿童患者最常见类型，其病因并不局限于JIAU，但其他病因类型的研究数据缺乏，仅少量研究在儿童慢性前葡萄膜炎（CAU）患者中证实了ADA/IFX的良好疗效^[31,32]。美国眼科学及儿童风湿免疫学专家提出，儿童特发性CAU可采用和JIAU相同的系统治疗，并形成了针对二者的治疗共识^[33]。英国专家对于是否将JIAU的管理推广至其他儿童非JIA相关性CAU进行了讨论，其中在ADA作为MTX的补充治疗药物上同样达成了共识^[34]。但除常见的前葡萄膜炎外，既往研究中同样涵盖了中间、后、全葡萄膜炎儿童患者，且包含多种病因类型的儿童NIU，均证实了ADA/IFX的有效性，因此共识推荐在儿童NIU患者中ADA/IFX均可作为二线治疗用药，在此基础上对于JIAU可条件性成为一线药物联合MTX应用。

有研究对于ADA/IFX长期应用患者体内的药物及抗药抗体浓度进行了检测，结果显示药物谷浓度的降低和抗体浓度的升高同继发性治疗失败的产生相关，作者认为抗药抗体形成是患者治疗反应下降停用药物的原因之一^[35]。ADA/IFX治疗其他免疫疾病的研究结果显示，抗风湿药物的应用可减少抗药抗体的产生，维持治疗效果^[36]。而在NIU治疗中，数项研究证实伴随应用免疫抑制剂可能减少因生物药物免疫原性所致的治疗失败^[37,38,39]，但另有少量研究则未发现联合药物的保护作用^[40,41]。

在疗效方面，ADA/IFX常作为传统治疗失败后的治疗选择，因而其作为初始单药治疗的研究尚不充分，缺乏联合及单药治疗疗效对比的有力证据。共识尚不建议将ADA/IFX单独用于NIU的治疗。

由于ADA/IFX在用药后2~3个月即可观察到治疗反应，因此共识建议早期即可进行治疗反应评估，便于作出后续的治疗决策。多种NIU表现为慢性复发性，定期随访是疾病管理中的重点之一。共识建议疾病控制情况作为随访频率的主要决定因素之一，对于发作期患者建议随访间隔为2~6周，同时对于必要检查项目进行建议，便于医师及时评估疾病，制订个性化治疗方案。定期监测不良反应是保证用药安全的必要措施。因此共识建议最低的随访频率间隔不应超过1～3个月。

对于生物治疗的减量结果多在回顾性研究中提及，涉及样本量小，减量时机及减量方式各异，同时常常缺乏详细描述，且部分患者直接停用了生物治疗，证据水平和一致性较差，但提示了ADA/IFX减量的可行性。

少量研究对于减量效果的相关因素进行了分析：在MTX的减量研究中显示用药时长及减量前缓解的持续时间可能与减量结果相关，但在ADA/IFX的相关研究中尚未得出结论。先前共识中对于减量前的静止时长建议为2年，而多项回顾性研究中在用药2年且静止6个月以上即进行了减量尝试。Martín-Varillas等^[42,43]对于BDU患者进行了多项研究，其中对IFX和ADA减量分别进行了尝试，研究中患者用药12个月且NIU静止3~6个月后即可进行减量，结果显示眼部炎症可在药物减量后仍维持良好控制状态同时伴有较少的不良反应。一项生物治疗优化的meta分析结果同样显示：NIU静止达3~6个月后可考虑抗TNF-α减量，相对严重的NIU应将静止期延长至6~12个月以上^[44]。基于当前证据，共识建议减量前至少应持续治疗12个月且眼部炎症静止至少维持6个月。

对于减量策略目前仍处于探索阶段，临床研究常采取缓慢增加给药间隔的方式，同时也可通过减少单次给药剂量来达到减量。共识建议根据病情酌情进行减量，可根据患者眼部情况调整减量速度，且应密切关注复发情况。

多种因素均可导致继发性治疗失败，而免疫原性作为生物制剂的特性之一，可能是导致治疗失败的潜在因素。在炎症性肠病等疾病的临床管理中，治疗性药物监测（TDM）已经成为生物治疗优化的辅助手段，可以通过监测药物谷浓度及抗药抗体浓度来调节治疗剂量^[45]。而在NIU的治疗中，虽有国外专家建议根据TDM针对性选取失应答措施，但尚未普及，共识未予以推荐。现有共识中多建议通过ADA/IFX剂量增加来作为NIU治疗失应答的初步对策，同时现有研究也证实了通过增量治疗可达到疗效的加强。有研究对于剂量增加是否影响用药安全进行了观察，结果显示增量后的ADA/IFX仍可保持良好的安全性^{[39, 46,47]}。因此共识建议通过增加剂量增强治疗反应。

共识对于ADA/IFX应用前及应用期间的筛查评估及要点提出建议。TNF-α抑制剂在炎症性肠病、类风湿性关节炎等其他免疫相关性疾病中有着更长的应用历史，经过大量患者长期随访发现，活动性感染、特殊感染（如结核、肝炎病毒）、恶性肿瘤、脱髓鞘疾病是其在安全性方面应重点关注的内容^[48]。而将其用于NIU治疗后并未发现新的安全问题^[49]。抗TNF-α治疗在使用前应重点询问及排查的内容包括：心肺功能、急/慢性感染、恶性肿瘤及淋巴瘤等血液系统疾病、结核感染、脱髓鞘疾病、自身免疫相关性疾病、近期疫苗接种史及妊娠/妊娠计划^[50]。

TNF-α抑制剂的其他适应证相关研究结果显示，TNF-α抑制剂的应用可使活动性结核发病率提高1.6~25.1倍^[51]，而潜伏性结核感染患者的结核活化率是结核阴性患者的4倍^[52]。研究显示，TNF-α抑制剂应用后的3个月内及20~24个月内为发生结核感染的高峰，前者多为潜伏性结核活化导致，后者以新发感染为主^[53]。我国2013年发布的《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》对结核病检测和管理提出了明确的建议^[54]。依据我国国情，肝炎病毒感染同样是生物治疗不容忽视的风险。TNF-α抑制剂对机体的抗病毒机制造成干扰从而增加肝炎病毒激活/感染风险，患者的感染状态是感染风险的决定性因素^[53]，因此用药前后对于肝炎病毒感染指标应进行严密筛查和监测。我国《慢性乙型肝炎防治指南》（2019年版）^[55]以及《中国银屑病生物治疗专家共识（2019）》^[56]分别针对免疫抑制治疗患者以及使用TNF-α抑制剂患者的乙肝管理进行了详细建议。

神经系统疾病也是抗TNF-α治疗后的不良反应之一，有相关病例报告显示抗TNF-α治疗后可发生中枢神经系统脱髓鞘疾病的新发/恶化，包括多发性硬化、视神经炎及外周脱髓鞘疾病如吉兰-巴雷综合征^[57]；在伴有脱髓鞘疾病家族史的患者中，抗TNF-α治疗后脱髓鞘的发生风险升高^[58]。葡萄膜炎与脱髓鞘疾病可能存在相关性，共识强调应重视相关疾病及病史的排查。

TNF-α抑制剂同恶性肿瘤发生的相关性尚不明确，有研究报道发生率增加的恶性肿瘤包括皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌和淋巴瘤，同时也有大样本研究表示未发现上述风险^[50]。共识建议在治疗前后应关注恶性肿瘤的发生，综合评估，谨慎决策。

虽然其他适应证的研究及共识认为，ADA和IFX未对孕妇及胎儿产生明显不良影响，但由于ADA/IFX组成中含有Fc片段，可与胎盘的相关受体结合从而参与胎儿血液循环，因此本共识建议在妊娠晚期停用，必要时可选用不含有Fc段的CZP，因其不被转运的特性，可在妊娠期全程用药。由于哺乳期患者乳汁中TNF-α抑制剂含量极低，哺乳期用药被认为是安全的，共识建议哺乳期可酌情应用ADA/IFX。

TNF-α抑制剂可增加手术中及手术后的感染风险，程度与患者病情和手术类型相关，各共识中对于围手术期的停药建议暂不统一。NIU患者常因并发症需行眼部手术，多数眼部手术具有感染风险低、损伤小、愈合快的特点，而ADA和IFX半衰期约为15 d和10 d，给药周期相对较长，同时考虑到NIU的易复发性，手术操作及手术后炎症反应同样是NIU复发的可能诱因，因此共识建议低感染风险的眼部手术无需停用ADA/IFX。对于其他手术则视感染风险在末次给药ADA 2~4周/IFX 3~8周后进行手术操作，手术后视伤口愈合情况在2~4周后再次开启治疗。