口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是临床常见的口腔黏膜慢性炎症性疾病，其治疗药物种类繁多，治疗手段多样，但目前尚无法治愈。规范临床诊疗对缓解OLP患者主观症状，降低癌变风险具有重要意义，而OLP诊疗规范的制订又依赖于高质量临床研究的循证指引。但现有OLP临床研究存在结局指标不统一、异质性较大等问题，无法对不同研究进行循证分析。因此，第8届世界口腔医学工作组（World Workshop on Oral Medicine Ⅷ）召集该领域专家及利益相关人员，制订了OLP临床研究的核心结局指标集（core outcome set，COS），并倡导研究者在OLP临床研究中采用该COS。本文对本次OLP COS的制订过程进行介绍，并对OLP COS内容进行解读，明确该OLP COS的价值与不足；同时帮助国内学者理解并使用OLP COS，以进一步提升我国OLP临床研究质量和循证价值。

OLP是未知抗原引发的由T细胞介导的口腔黏膜上皮慢性炎症性疾病，其病因目前仍不明确^［1］。OLP病程呈间歇性发展，临床表现为口腔黏膜白色网状、斑块及丘疹样病损，或在白色病损的基础上伴黏膜充血、萎缩、糜烂及水疱等。除口腔黏膜表现外，OLP还可累及皮肤、生殖器黏膜及指甲、趾甲。OLP患者常有疼痛、烧灼等不适感，疾病易迁延不愈影响患者生活质量。OLP是临床常见的口腔黏膜疾病，全球患病率约为0.89%^［2］。WHO将OLP归为口腔潜在恶性疾患，其癌变率为0.44%~2.28%^［3］。OLP尚无确切有效的治愈方法，临床主要通过局部糖皮质激素等药物的应用以达到缓解患者主观不适症状的目的。因OLP有癌变风险，临床医师建议OLP患者定期复诊，以便及时发现早期癌变迹象并给予干预。

遗憾的是，目前尚无高质量的循证医学方案支持已有的OLP临床管理措施。而建立高质量的针对OLP临床管理的循证医学方案，需要对充分同质的OLP临床干预研究进行循证分析。但已有的OLP临床干预研究结局指标异质性较大，研究者无法对不同研究进行循证分析并为临床诊疗提供更有说服力的指导意见。为此，2022年3月至2023年1月间，第8届世界口腔医学工作组制订了OLP临床干预研究的COS，为基于循证医学证据的高质量OLP临床管理方案的提出奠定基础^{［4, 5, 6］}。所谓核心数据指标集，是一组经过商定的标准化结果，至少应在特定疾病的所有临床试验中进行测量和报告^［7］。

本文结合已发表的文献和OLP临床诊疗经验对该COS的制订过程进行简要介绍，并对最终形成的11个OLP核心指标集进行深入解读，倡导研究者在OLP临床干预研究中使用该COS，以提升研究的临床意义和循证价值。同时，本文也为读者提供一个可用于疾病COS开发的有效方法，为制订疾病的COS提供参考。

COS的制订是一个多阶段的过程，一般包含3个步骤（图1），第一步即筛选既往针对特定疾病干预研究的结果；第二步是对患者进行小组访谈，通过与患病个体之间的协同讨论确定患者关心的疾病结果^［8］。随后COS制订工作组将以上两个过程确定的结果归纳为数据集合添加到COS候选列表中。最后一步是在利益相关者之间进行多轮投票^［9］，最终达成共识，形成COS。

1.筛选现有OLP临床干预研究的结局指标：本次OLP COS制订中，研究者首先使用荟萃分析总结现有研究结果^［4］，明确OLP的COS候选指标。研究者在5个数据库中检索2002至2022年间发表的所有语种关于OLP和口腔苔藓样反应的临床干预研究，最终纳入291项研究。提取291项研究的所有主要和次要结局指标，共确定422个结局指标。然后根据语义相似性对这些结果进行分组，确定了69个结果^［4］。分析发现，OLP临床干预研究最常测量的结果是疼痛、病变的临床评分、病变大小、累及范围或部位以及不良事件^［4］。该部分研究表明，近20年间，OLP干预研究结果数量众多且具有显著异质性。

2.建立OLP患者小组，纳入患者意见：该部分研究中探讨了OLP患者认为最重要、应纳入OLP COS的治疗相关结局指标。该部分招募10例OLP患者并对其进行两次访谈：第一阶段探讨OLP患者的生活经历，第二阶段为患者提供第一部分研究中归纳的OLP既往研究中的结局指标以便其评估^［10］。研究者从第一阶段数据分析产生4个主题和8个副主题^［5］。而第二阶段提出了新的候选指标：“家人和朋友对疾病的了解”^［5］。该部分研究首次从患者角度探讨了在OLP临床干预试验中应该测量什么，强调“家人和朋友对疾病的了解”这一候选指标。

3.疾病利益相关者进行多轮投票，确定最终结局指标集：该部分研究汇集了项目前两部分的结果，研究者在使用电子投票设备在第8届口腔医学研讨会和2022年美国口腔医学会年会上与相关专家进行现场互动，确定最终的COS。

1.病损外观（appearance of lesions）：OLP病损外观即为临床医师或研究者所能观察到的患者口腔内存在的红色病损、白色病损、糜烂或溃疡面（图2）。OLP患者的口腔损害好发于颊、舌、牙龈等部位，为多发或双侧对称分布，呈稍高于黏膜表面的白色或灰白色线纹或网纹（即网纹型）^［11］，也可在其他部位同时存在网纹型病损的基础上出现丘疹型、斑块型、萎缩型、疱型和糜烂型等病损^［12］。上述分型较繁复，临床上常根据是否有糜烂分为糜烂型和非糜烂型以指导治疗。因此，病损外观这一结局指标^［13］，应关注的是OLP的白色、红色（即充血）及糜烂或溃疡等临床表现^［14］。

2.病损严重程度（severity of lesions）：病损累及的范围可作为OLP疾病严重程度的评估指标之一，如病损累及黏膜的面积及部位。此外，相比OLP的白色病损，一般认为OLP出现充血发红、萎缩、糜烂及溃疡时提示病损处于活动期，需要进行干预。研究表明，充血萎缩及糜烂OLP患者的癌变风险较高^［15］。有研究者采用改良OLP评分系统对OLP严重程度进行评分，该评分系统将口腔分为11个不同部位，根据网状、充血、糜烂/溃疡3种类型OLP病损的严重程度分别赋值为1、1.5和2，最后的分值为相应病损所累及的部位数乘以该病损的赋值之和。具体公式为：改良OLP评分=网状病变评分×1+充血病变评分×1.5+糜烂或溃疡病变评分×2^［13］。

3.症状（symptoms）：症状是疾病过程中机体内的一系列机能、代谢和形态结构异常变化所引起的患者主观上的异常感觉或某些客观病态改变。OLP的主要症状为口腔黏膜粗糙不适，自发性疼痛及刷牙、进食、饮水、微笑、口呼吸、言语和接触病损时所导致的刺激痛^［5］，病损区域黏膜的灼烧感，对外界不良刺激的耐受性降低和大张口时的牵拉感等。对OLP患者疼痛的评估，可使用视觉模拟评分法^［13］。

4.功能（function）：OLP引起的疼痛是引起患者咀嚼、发音等功能障碍的主要原因；OLP的主要累及部位为口腔，因此疾病引起的功能障碍也与口腔本身的功能作用相关。OLP对功能的影响主要是因为疾病疼痛导致患者咀嚼、发音及日常口腔卫生保健受限，进而影响患者工作、社交，导致营养摄入不足以及难以维护口腔卫生。

5.社会影响（social impact）：OLP导致的疼痛及口腔相关功能障碍可影响患者的工作、社交及家庭生活，此外长期慢性炎症可引起患者精神状态的改变，进而影响其社交。有患者表示，OLP可导致其进食速度变慢从而使其在社交场合感到尴尬和难堪^［5］。另外，部分OLP可同时伴有唇部及皮肤病损，这类病损可影响患者外在形象进而对其社交产生负面影响。该结局指标可通过面向患者的调查问卷予以评估。

6.精神影响（psychological impact）：OLP属于慢性炎症性疾病，炎症的发生可能与患者的精神心理因素有关。有研究表明，长期情绪压力可导致心身化，进而导致OLP的发生^［16］；而OLP的疾病进展和恶化也与患者的压力和焦虑密切相关^［17］。患OLP后，疾病引起的疼痛不适、患者的“恐癌情绪”、OLP慢性、不可预测的临床行为和潜在的恶性转化可产生的负面心理后果^［18］，OLP导致的疼痛不适也会反作用于患者的精神状态。此外，患者的焦虑和抑郁也会影响其睡眠。OLP对患者精神的影响可使用相关的焦虑和抑郁量表进行评估^［19］。

7.患者依从性和耐受性（patient compliance and tolerability）：患者的依从性即患者依从医师所制订的治疗计划的程度。患者的依从性和医师制订的治疗方案和计划、对疾病的认知与关注以及经济因素等多方面相关。而耐受性是指人体对治疗措施的反应性降低的一种状态，耐受性是一种生物学现象，是干预手段应用的自然结果。

8.患者总体满意度（overall patient satisfaction）：患者的总体满意度是一项主观指标，包含治疗的效果、症状的缓解、治疗的经济负担、口腔功能的恢复和患者生活质量的提升等方面内容^［4］，一般可通过面向患者的调查问卷得到相应的数据。

9.不良事件（adverse events）：不良事件包括局部和全身不良事件，不良事件可能由干预措施的不良反应及药物不良反应引起。如OLP患者治疗过程中可能出现继发口腔念珠菌感染、口干、治疗部位的疼痛加重及诱发OLP癌变等不良事件^［20］。目前只有部分研究中报告了不良事件^［21］，但不良事件在评估干预手段的有效性和安全性方面具有重要意义，因此需要将不良事件纳入OLP的COS中。

10.时间线（timelines）：此处的时间线指OLP临床研究的显效时间和效果持续时间。OLP作为慢性炎症性疾病，从用药到临床显效需要一定的时间，故可作为OLP临床干预研究的结局指标。此外，OLP的病程中存在“发作期”和“缓解期”^［22］，部分临床干预措施维持较长的效果持续时间，即延长OLP的缓解期，从而达到缓解疾病症状的目的。

11.需要医疗救助（need for rescue medication）：OLP的主要临床症状为疼痛，因此针对OLP临床干预的研究中需要医疗救助的情况常见于需要紧急进行疼痛管理^［7］。此外，也有其他非预期的临床不良事件需要对患者进行医疗救助，如药物不良反应等。

1.制订OLP COS 的积极意义：COS是在疾病的临床干预性试验中需要测量的最小公认数据集。在临床研究中使用COS可以减少不同临床研究使用不同结局所带来的异质性，便于对同一主题的不同临床研究进行系统评价，提高临床研究的实用性。目前尚无针对OLP临床干预研究的COS。确定COS将有助于减少OLP临床干预研究中测量结果的异质性，也为对不同研究的结果和数据进行系统评价和荟萃分析提供了可能。而系统评价和荟萃分析可为临床医师决策提供更科学的循证依据。基于以上原因，第8届世界口腔医学工作组制订了OLP的COS，这是目前已知的由国际工作组制订的首个OLP COS，具有重要的价值和意义。

COS的确定过程包含3个阶段^［7］：①确定现有知识；②患者参与；③形成共识。确定现有知识即确定已有的临床研究中所有的结局指标并加以总结和归纳。患者参与疾病COS的开发是制订过程中的重要一环^{［23, 24］}，例如一项评估治疗结果对抑郁症患者及其临床医师重要性的研究发现，临床医师认为症状减轻是最重要的；相反，患者则认为恢复社会功能和人际关系更为重要。尽管OLP对患者日常生活有重大影响，但很少有研究将患者报告的结果纳入其研究设计中。本COS将以往研究中没有涉及的“家人和朋友对OLP的认识和理解”纳入其候选列表^［5］。

COS制订的第3个阶段是利益相关人群进行多轮投票确定最终的数据集合。在理想状态下，共识的达成过程应该涉及各方利益相关者^［25］，包括COS用户（临床试验研究者）、临床医疗从业人员、政策制订者、研究资助者、方法学家、期刊编辑、医学专家、患者和其他卫生保健服务用户。COS制订规则要求必须有3个关键的利益相关方群体，即COS用户、患者和医学专家，才能确保COS的可靠性^［7］。本次COS的制订过程包含了三方利益群体，患者群体中虽然只有10例患者参与投票，但患者的意见在整个共识的达成过程中都得到了重视和支持。

2.现有OLP COS的局限与不足：本次OLP COS的制订过程中，因已有的OLP临床干预研究缺乏，故未评估纳入研究的文献质量；同样基于该原因，本次OLP COS的制订过程除纳入随机临床试验和病例对照试验外，还纳入了病例数≥5例的病案报道^［4］。此外，在临床上OLP与口腔苔藓样反应有时难以完全区分且治疗方法相似，故该研究也纳入了口腔苔藓样反应相关临床研究的结局指标^［4］。在第二阶段研究中，因纳入的患者均来自同一个国家，故其结果也存在一定偏倚。在第三阶段研究中，第8届口腔医学研讨会和2022年美国口腔医学会年会参与者中，美国的口腔医师数量较多，如能纳入更多不同国家和地区的专家意见可能更具代表性。

回顾OLP COS的制订过程，第一部分汇总得到69个临床干预研究结局指标后，研究者将其归纳为14个指标集。遗憾的是，笔者查阅了相关资料，未能找到归纳出的这14个指标集各自包含哪些临床干预研究结局指标，这可能导致在对最终结局指标的解读中存在偏倚。COS未单独列出OLP癌变这一结局指标，但OLP癌变是临床工作中所关注的问题之一，笔者认为OLP恶变应单独列出作为OLP的COS之一。此外，由于中西方文化的差异，国内在OLP的诊疗中，由OLP所引发的疼痛导致患者需要紧急医疗的情况也相对少见^［11］。相较于世界口腔医学工作组制订的OLP COS，国内学者刘宏伟教授等制订的光动力疗法治疗口腔潜在恶性疾患专家共识及结局指标中，对结局指标均采用了客观的或可量化的指标^［26］，从而使其更方便使用，易于推广。建议今后COS的制订可以采用客观或可量化的指标，以提高COS的易使用性。另外，本次OLP COS的制订仅描述了过程和结果，对于为何选取这些结局指标作为OLP的COS以及这些指标的重要价值和意义并未解释，这也是OLP COS的不足之处。

综上，笔者认为OLP COS中应包含OLP癌变这一结局指标，还应对OLP COS客观指标具体量化方式给出测量标准。对于社会影响、精神影响及患者总体满意度等主观指标，OLP COS制订者应给出具有可靠信度和效度的问卷或评分系统。因为研究目的决定了研究所要测量的核心结局指标，所以针对研究目的不同的临床研究，指南应给出不同的COS以供研究者选择。同时，笔者倡导研究者参照本文介绍的COS制订流程，由我国口腔黏膜专科医师及研究者主导，关注我国OLP患者的意见，制订OLP COS的中国版本。

临床评价指标的选择与测量是临床研究的关键问题，直接决定了临床研究的价值与意义。规范OLP临床干预研究，需要解决研究中“检测什么”“何时检测”以及“如何检测”这3个核心问题。目前的OLP COS解决了“检测什么”的问题，接下来还要解决“何时检测”以及“如何检测”的问题，才能最终达到规范OLP临床干预研究，提高研究循证价值的目的。例如前述的改良OLP评分系统即提出了一种可量化OLP病损严重程度的方案^［13］，针对“如何检测”这一问题给出了一种解决方案。我国是人口大国，开展疾病临床干预研究具有得天独厚的优势。近20年来我国有关OLP的临床干预研究数量较多，部分研究也具备了一定的国际影响力。笔者建议从结局指标释义、统一量化标准和根据不同研究目的分层设置不同的COS等方面进一步规范OLP COS，并鼓励研究者积极使用。期待以高质量的临床研究促进临床实践的革命，造福患者，推动我国口腔黏膜病整体诊疗水平的提高。