Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome，PWS)由Prader和Willi于1956年首次报道[1]。Ledbetter等[2]于1981年揭示染色体15q11.2-q13区缺失是导致PWS的原因。Nicholls等[3]1989年进一步报道了非缺失性PWS，首次阐明PWS为印记基因缺陷所致的遗传病。绝大多数PWS为散发(也可以被视为一种常染色体显性遗传病)，发病率介于1/30 000～1/10 000，无明显种族差异[4,5]。我国目前对该病尚缺乏完整的流行病学资料。
PWS的临床症状及疾病发展详述如下[4,5,6,7,8,9,10]：
胎儿期：绝大部分胎动减少，部分存在宫内生长受限；
0～9个月：饥饿感弱，吸吮无力、喂养困难，可致生长迟缓或停滞；
9～25个月：食欲改善，喂养正常，生长速度恢复；
2.1～4.5岁：体重增长，但食欲和摄入热卡无显著增多；
4.5～8岁：逐渐出现食欲旺盛，热卡摄入高于同龄人。若饮食不加控制，体重呈直线上升，但仍可有饱腹感；
8岁～成年：食欲过盛，无饱腹感，可因觅食出现脾气暴躁及偷盗等行为；
成人：食欲可增强、正常或减弱，对食物的专注减弱，可有饱腹感。上述过程中体重进行性增加，体脂成分变化，出现肥胖及相关并发症，为致死的主要原因。
肌张力低下是PWS的普遍特点，在胎儿期表现为胎动减少，可导致胎位异常，增加分娩意外及剖宫产率。出生后表现为活动少、嗜睡、哭声弱、反应差。因吸吮无力，在新生儿及婴儿期喂养困难，常需要特殊辅助喂养。肌张力低下可随年龄增长有所改善，但至成人期仍可遗留肌肉容积及结实度减少。
早产者较多，占26%～31.7%。婴儿早期因喂养困难可致生长迟缓或停滞。大部分患儿生长激素缺乏，学龄期身高增长缓慢，加之青春期无身高突增，普遍存在身材矮小。国外文献报道，未接受生长激素治疗的PWS患者成年终身高男性为155～162 cm，女性为148～150 cm。国内小样本资料显示女性平均成年身高为149.3±11.2 cm，男性为146.2±9.8 cm。
出生时或随年龄增长逐渐显现的特殊面容包括长颅、窄前额、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下斜、高腭弓、窄鼻梁、低耳位，部分有手足偏小，幼儿可有手掌、手背肿胀及锥形手指。与家族成员相比，患儿皮肤白皙、菲薄、无弹性，眼睛巩膜、毛发颜色偏淡。
PWS患者同时存在低促性腺激素性性腺功能低下和原发性性腺缺陷，表现为出生时外生殖器发育不良，男婴阴囊发育不全(小、褶皱少、着色浅)、隐睾(80%～90%)、小阴茎，女婴阴唇、阴蒂缺如或严重发育不良；部分出现肾上腺功能早现(15%～20%)，如阴毛早现(14%)、腋毛早现等，还有少部分出现性早熟(3.6%～4%)；青春期则出现发育延迟、不完全；成年期可出现性腺功能减退如不孕不育、原发性闭经(56%)、月经稀发等。
下丘脑垂体功能异常十分常见。除生长激素及促性腺激素释放激素缺乏外，部分患者还可合并中枢性甲状腺以及肾上腺皮质功能减退。甲状腺功能检测多提示正常的促甲状腺激素和游离甲状腺素减低。隔夜地塞米松试验提示约60%的PWS患者存在中枢性肾上腺功能不全，考虑可能与患者较高的猝死率有关。儿童期约4%存在糖耐量异常，未发现合并非胰岛素依赖性糖尿病，至成年期，糖耐量及糖尿病发生率增加，后者约占25%，起病中位年龄为20岁。PWS成人中有约38%存在高血压，但在儿童中不常见。
睡眠障碍常见，严重者有中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停，其余包括嗜睡、快速眼动睡眠减少、睡眠结构改变、氧气饱和度下降等。
温感觉异常，痛阈高，呕吐反射减弱。10%～20%的患者有癫痫，常规治疗效果好。
学龄期可有严重的学习困难，智力评估提示智商多为中等落后(60～70分)。语言发育落后，构音欠清。典型的行为问题包括脾气暴躁、固执、刻板行为、偷盗、说谎、皮肤搔抓等强迫行为，部分行为类似于自闭症。
40%～80%的患者存在脊柱侧弯，起病年龄和严重程度各有不同，且与重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)治疗无关。61.5%的患儿存在骨质疏松，骨折发生增加。髋关节发育不良可占30%。
60%～70%的患者存在斜视。50%存在反复呼吸道感染，但无免疫缺陷的报道，考虑与呼吸肌肌无力致咳嗽减少有关。唾液减少且粘稠，牙釉质异常，反复龋齿。下肢水肿及溃疡形成增加。
PWS死亡率较高，每年约3%，死亡风险是其他发育性残疾的6倍。呼吸系统及发热性疾病是儿童期最常见的死因，成人期则为肥胖相关的心血管、胃病或睡眠呼吸障碍，其他的死因包括慢性水肿及皮肤挠抓引起的感染等。
PWS是由于染色体15q11.2-q13区印记基因的功能缺陷所致。该区域范围约6 Mb，根据3个常见的缺失断裂点BP1、BP2和BP3，可大致将其分为4个区域(图1)：(1)近着丝粒的断裂点BP1和BP2之间；共包含4个非印记表达的基因；(2)PWS印记区；包含5个父源表达的蛋白质编码基因(MKRN3、MAGEL2、NDN、NPAP1(又称C15orf2)、双顺反子SNURF-SNRPN、6个父源表达的小分子RNA基因(snoRNAs)、1个长非编码RNA(IPW)以及多个反义转录本；(3)Angelman综合征印记区，包含UBE3A和ATP10A两个母源优先表达的基因；(4)远端非印记区域，包含3个GABA受体基因、OCA2以及HERC2。
PWS常见的基因型主要包括以下几种：
(1)父源染色体15q11.2-q13片段缺失
父源染色体15q11.2-q13片段缺失是PWS最常见的遗传学类型，在西方患者人群中占65%～75%，在亚洲人群中更高，约为80%。这些缺失主要分为两类：缺失Ⅰ型，其断裂点为BP1和BP3，缺失范围约为5.69 Mb。缺失Ⅱ型，其断裂点为BP2和BP3，缺失范围约4.82 Mb(图1)。
(2)母源单亲二倍体(maternal uniparental disomy，mUPD)
20%～30%的PWS是由于母源性15号染色体UPD所致，即患者的两条15号染色体均来自母亲，等同于15q11.2-q13区域父源性等位基因缺失，因而表现为PWS。
(3)印记中心缺陷
PWS印记中心主要包含SNRPN基因的启动子区和第1外显子，范围约4.3 kb。1%～3%的PWS是由印记中心缺陷所致，主要包括3类：(1)涉及该印记中心的微缺失，其缺失范围差别不大，主要涉及SNRPN基因的启动子区和第1～10外显子。这类缺失有一半遗传自表型正常的父亲，因此其再发风险为50%；(2)15q11.2-q13区发生倒位或易位，干扰了SNURF-SNRPN转录子SNURF的部分活性，从而导致PWS表型；(3)父源表达的snoRNA基因簇SNORD116的缺失也可能表现为经典的PWS。
PWS的基因型与临床表型之间的缺乏对应关系，不同的基因型所对应的症状的比例和严重程度有所不同。UPD导致的PWS在胎儿期更容易出现过期产。出生后的UPD患者非典型精神病症状和孤独症样症状的发生率远高于缺失型患者，但面部畸形、睡眠障碍、拼图困难、语言功能、生长发育迟缓以及行为异常等症状在UPD患者中的出现率较低且症状较轻。因缺失区域包含色素(OCA2)基因，较多的缺失型患者存在皮肤、头发和眼睛的色素减退。目前对于Ⅰ型和Ⅱ型缺失的患者的临床表现差异尚未形成统一的认识。已报道的印记中心缺陷患者通常具有典型的PWS症状，。同时具有较高比例的非典型性精神病和孤独症发生率，与母源性UPD患者类似。
PWS的临床诊断主要以症状学为主。近年来，国内对于PWS患者的报道逐渐增多，但仍缺乏足够大样本的研究对中国PWS患者的临床诊断评分标准进行探讨，因此现阶段PWS的临床评分标准仍建议参考国际标准(表1)。对于年龄<3岁的患儿，总评分> 5分，主要标准> 4分即可确诊；对于> 3岁的疑似患儿，总评分> 8分，主要标准> 5分即可确诊。
PWS临床评分标准
PWS临床评分标准
| 项目 | 临床表现 |
|---|---|
| 主要标准(1分/项) | 新生儿和婴儿期中枢性肌张力低下，吸吮力差，随年龄增长而逐渐改善 |
| 婴儿期喂养、存活困难 | |
| 1～6岁间体重快速的增加，肥胖、贪食 | |
| 特征性面容：婴儿期长颅、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下(3种及以上) | |
| 外生殖器小、青春期发育延迟或发育不良、青春期性征发育异常 | |
| 发育迟缓、智力障碍 | |
| 次要标准(0.5分/项) | 胎动减少，婴儿期嗜睡、少动 |
| 特征性行为问题：易怒、情感爆发和强迫性行为等 | |
| 睡眠呼吸暂停 | |
| 15岁时仍矮小(无家族遗传) | |
| 皮肤色素减少(与家庭成员相比) | |
| 与同身高人相比，小手(<第25百分位)和小脚(<第10百分位) | |
| 手窄、双尺骨边缘缺乏弧度 | |
| 内斜视、近视 | |
| 唾液黏稠，可在嘴角结痂 | |
| 语言清晰度异常 | |
| 自我皮肤损伤(抠、抓、挠等) | |
| 支持证据 | 痛阈高 |
| 生病时少呕吐 | |
| 婴儿期体温不稳定或较大儿童及成年人的体温敏感性改变 | |
| 脊柱侧凸或后凸 | |
| 早期肾上腺皮质机能早现 | |
| 骨质疏松 | |
| 对智力拼图游戏等有不寻常的技能 | |
| 神经肌肉检查正常 |
PWS的临床评分诊断系统易受年龄、病程、种族等因素的影响，导致漏诊或延误诊断。此外，不同遗传学机制所导致的PWS的再发风险并不一致。因此，进行基因诊断并确定其遗传机制很有必要。
甲基化分析可以同时检出缺失、UPD和印记中心缺陷，对PWS的检出率达99%以上，因此是诊断PWS的首选策略。甲基化特异性PCR(methylation-specific PCR，MS-PCR)是应用最为广泛的诊断技术，具有高效、特异、敏感、快速、价格低廉的优点，其缺点是无配套试剂、操作繁琐，且无法区分具体的基因型。甲基化特异性多重连接探针扩增(methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification，MS-MLPA)是标准化试剂盒，借助设计好的特异性探针可同时检测染色体多个位点的基因缺失、重复突变和甲基化状态，具有很高的灵敏度和特异性，已逐步取代MS-PCR应用于PWS的基因诊断。
染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)可以明确缺失型PWS的缺失大小和断点，也可以检测同源单亲二倍体(isodisomy)的PWS病例。
如果以上检测结果均为阴性时，可考虑检测印记区域缺陷。
由于胎盘绒毛组织的低甲基化状态，不适合用来做甲基化检测。若确实存在产前诊断的需要，可以在孕16～20周进行羊水脱落细胞的DNA甲基化分析。对于明确为印记中心缺陷导致的PWS家系，可直接检测印记中心变异。绝大多数PWS为散发病例，无法特异性地检测某种基因变异进行产前诊断。目前一般通过B超提示(当胎儿腹围<第10百分位，且伴随着羊水过多以及胎动减少和(或)胎位不正时)，联合基因诊断技术对PWS进行产前诊断。
PWS患者的症状涉及多个系统，其治疗亦需要多个学科共同参与。应根据不同年龄阶段的表型特征，针对性地进行干预，以提高生活质量、预防并发症并延长生存期。
早期的饮食治疗对于肌张力低下伴喂养困难的PWS患儿尤为重要，应尽力保证足够的热量摄入，避免营养不良。对于吸吮无力者，可给予鼻饲或特殊奶嘴喂养。长期进行营养监测及饮食控制，主要是为了预防体重过度增长，改善远期预后。对于年长儿，需严格控制进食量及培养饮食规律，制定三餐计划，避免计划外加餐，预防肥胖及代谢紊乱。目前尚无药物可以帮助控制食欲，胃减容手术用于PWS亦尚存争议，目前不推荐将该手术用于常规治疗，可在出现危及生命的并发症时考虑。
欧美国家的共识均推荐对出生6个月睾丸仍未自行下降者，应在接下来的1年内、最晚不超过18个月进行睾丸固定术。目前国内观点，近端型隐睾仍以手术治疗为宜，因PWS患者的手术风险高于普通儿童，为避免手术本身以及全身麻醉呼吸并发症的风险，对于远端型隐睾，推荐可先尝试激素诱导隐睾下降，同时尚可促进阴囊增大及阴茎增长。特定的激素治疗方案需根据患者确诊年龄及地方实践选择。如果采用人类绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)治疗，12月龄内患儿hCG每次250 IU，1岁以上患儿hCG每次500 IU，每周肌注2次，共6周，建议总量不宜超过15 000 IU/L，疗效不佳时仍应尽快考虑手术治疗。
PWS患者常需要性激素治疗以诱导、促进或维持青春发育。性激素替代治疗还对骨骼正常的发育、肌肉量的增加有积极意义，并具改善患者性生理正常化的作用。但目前还没有关于最合适的激素治疗方案的共识。
rhGH治疗可以促进婴幼儿头围、体重、BMI的增长，语言能力及精神、运动发育；促进儿童身高增长加速，改善身材比例及成年终身高，使异常行为获益，但对认知的改善尚有争议。对体脂成分的改善作用自婴幼儿期持续至成人。因此，即使骨骺闭合，至成人期仍推荐持续rhGH治疗，以提高生活质量。
一般认为初治时间为婴幼儿早期、肥胖发生前(通常为2岁前)。文献提示PWS患儿生后4～6月开始rhGH治疗是有益的，甚至有专家认为更早可以在生后3个月开始。婴儿期越早使用生长激素，长远的适应能力就越好。
推荐PWS婴儿及儿童期rhGH起始剂量为0.5 mg/(m2·d)，并每3～6个月根据临床疗效及(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平(维持在健康人群同年龄同性别参考值的＋1～＋2 SD范围内调节剂量，后期可逐渐增加至1.0 mg/(m2·d)或0.035 mg/(kg·d)，不建议高于3.0 mg/(m2·d)，每日总剂量不超过2.7 mg。成人期根据年龄、有无水肿、有无前期rhGH暴露及其对rhGH的敏感性，在0.1～0.2 mg/d范围内决定rhGH起始治疗剂量，后期则根据临床疗效、年龄及IGF-1水平(维持在健康人群同性别参考值的0～＋2 SD范围内)调整，若治疗期间血IGF-1水平持续高于＋2.5 SD，可考虑减量或停药。
PWS儿童rhGH治疗的有效指标包括第一年身高标准差增加> 0.3 SD，身高增长速度增加> 3 cm/y，或身高增长速度标准差≥ 1 SD。一旦开始rhGH的治疗，建议在实际获益大于风险的情况下持续、长期治疗。但需排除rhGH用药的禁忌症，如急危重病、严重肥胖、严重呼吸道损伤、未控制的糖尿病、非增生性糖尿病视网膜病变、严重的阻塞性睡眠呼吸暂停、活动期的癌症和活动期的精神病、对rhGH药物过敏。生长激素激发试验也不作为婴儿及儿童PWS患者治疗决策的要求，但建议成年人在治疗前进行生长激素/IGF-1轴及垂体-肾上腺轴功能的评估，如果存在肾上腺功能不全，建议先补充糖皮质激素。治疗期间遵循rhGH临床规范应用建议，动态监测生长发育指标、不良反应及评估rhGH治疗的安全性及有效性。
各年龄段的PWS患者均需定期随访。未成年前主要包括精神运动和体格生长发育、体成分的随访评估，除参与我国儿童保健常规的随访外，建议每3～6个月评估一次。内分泌功能方面，甲状腺、肾上腺皮质功能建议在确诊时进行首次评估，以后按临床症状酌情评估，在急性疾病或外科手术等重大应激时，建议额外评估肾上腺皮质功能。在开始rhGH治疗后，可参照生长激素治疗随访流程每6个月评估一次或按需要评估甲状腺功能。肝肾功能、血脂、血糖等代谢指标建议在初诊或开始rhGH治疗时首次评估，以后在rhGH开始治疗后每3～6个月评估一次。重度肥胖、年龄大于12岁、有黑棘皮症或有糖尿病家族史、空腹血糖异常时，需及时行糖耐量试验，以了解有无糖尿病发生。PWS患者可同时存在中枢性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停，建议初诊时进行睡眠血氧、多导睡眠图测定，以后根据测定情况每6～12个月或更频繁地测定。脊柱侧弯建议在初诊或开始rhGH治疗时首次测定，判别是否需要干预，随后6个月或按需测定。上述代谢、体成分、睡眠呼吸等监测指标建议成年后每年至少筛查1次，或根据实际情况更频繁地随访。
PWS患儿极少能够生育。目前仅有少数女性患者有妊娠的个案，还未有男性PWS生育后代的报道。因此PWS基本为散发病例，再发风险较低，但具体的风险与其分子遗传学机制有关，见表2。
PWS的再发风险与遗传机制的关系
PWS的再发风险与遗传机制的关系
| 分子遗传学类型 | 发生率 | 遗传机制 | 再发风险 |
|---|---|---|---|
| Ⅰa | 65%～75% | 5～6 Mb缺失 | <1% |
| Ⅰb | <1% | 染色体重排 | 约50% |
| Ⅱa | 20%～30% | 母源性UPD | <1% |
| Ⅱb | <0.5% | 母源性UPD伴易位或标记染色体 | 近100%，若存在母亲15号染色体同源罗伯逊易位 |
| Ⅲa | <0.5% | 印记中心微缺失 | 可达50%，若存在父亲印记中心微缺失 |
| Ⅲb | 2% | 印记中心甲基化 | <1% |
参与本指南撰写的专家名单：李川、谢波波、沈亦平(广西壮族自治区妇幼保健院遗传代谢中心实验室)；沈亦平(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心内分泌代谢科、医学遗传科；美国波士顿儿童医院遗传及基因组部)；罗飞宏(复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科)
参与本指南审定的专家名单：郭廷巍(美国医学遗传学与基因组学认证实验室)；王伟(美国耶鲁大学医学院遗传系)；魏赛男(美国肯塔基大学病理和实验医学系)；李巍(国家儿童医学中心；首都医科大学附属北京儿童医院遗传与出生缺陷防治中心；北京市儿科研究所出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室；儿科重大疾病研究教育部重点实验室)；邱正庆(北京协和医院儿科)
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
